抗击新型冠状病毒肺炎时期子宫内膜异位症患者药物治疗随访的相关问题及建议
戴毅 冷金花
子宫内膜异位症，简称内异症，是个慢性病，因此患者需要长期用药，这也是我们常说的内异症长期管理最重要的内容。对内异症而言，用药的目的主要是减少术后复发，治疗症状比如缓解疼痛，减少月经量等。治疗内异症的药物有很多中，常用的有GnRH-a,口服避孕药，高效孕激素（包括口服的高效孕激素和左炔诺孕酮宫内缓释系统也就是曼月乐环）以及中药等。当前在抗击新型冠状病毒肺炎的特殊时期，接受药物治疗的内异症患者在就诊、复查、规律随诊中可能会遇到一些困难，现在就这段特殊时期背景患者关心的问题，例如常用药物如何使用、使用过程中可能会出现哪些问题以及特殊时期下如何处理等帮大家进行了梳理。让我们共同努力、对抗疾病、抗击疫情，保护生命，保卫健康！
一．GnRHa篇
GnRHa是什么药？
促性腺激素释放激素（GnRH）是下丘脑分泌的10肽激素，是神经、免疫、内分泌三大调节系统相互联系的重要信号分子，对生殖调控具有重要意义。GnRH通过垂体门脉系统，以脉冲式释放的形式刺激垂体合成卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）。GnRHa（GnRH激动剂）就是通过改变GnRH第6位和第10位氨基酸得到的药物，其活性为天然GnRH的50-100倍。药物持续作用10-15天后，垂体表面的GnRH受体被占满和耗尽，对生理性的GnRHa不再敏感，即使垂体GnRH受体脱敏，产生降调节作用，使FSH和LH大幅下降，导致卵巢甾体激素生成减少近似于绝经期和手术去势水平，影响内异灶的种植、生长。这种人为的暂时性绝经，又可以称作可逆性药物卵巢切除。因此GnRHa长期使用可治疗或缓解多种妇科性激素依赖性疾病。目前临床应用最多的妇科良性疾病是子宫内膜异位症和子宫平滑肌瘤。
GnRHa的种类、用法
目前我国临床上正在使用的注射类GnRHa药品有亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林等。对应的商品名分别为：抑那通、博恩诺康、贝依；诺雷得；达菲林等。这些GnRHa剂型和注射方式略有不同，但在体内产生的疗效是一样的。一个地区、一个医院可能提供的GnRHa不同，但彼此之间可以替换，只是注射方式也要相应的调整。具体不同GnRHa的单药剂量及注射方法如下：
抑那通（注射用醋酸亮丙瑞林微球）：每支3.75mg，用法，3.75mg，皮下注射，每28天一次；
博恩诺康（注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球）：每支3.75mg，用法，3.75mg，皮下注射，每28天一次；
贝依（注射用醋酸亮丙瑞林微球）：每支3.75mg，用法，3.75mg，皮下注射，每28天一次；
诺雷得（醋酸戈舍瑞林缓释植入剂）：每支3.6mg，用法：3.6mg，腹前壁皮下注射，每28天一次；
达菲林（注射用醋酸曲普瑞林）：每支3.75mg，用法：3.75mg，肌肉注射，每28天一次。
术后正在规律使用GnRHa治疗的患者抗击新型冠状病毒期间无法来医院就诊，怎么办？
目前绝大多数三级医院药房都备有GnRHa类药物，不同医院、不同地区可能备的药物不同。经过上述解释，我们可以了解到不同GnRHa类药物治疗效果和使用间期是一样的。GnRHa类药物使用有比较严格的用药规律，因此当外地患者无法到京就诊时，为了不耽误治疗，患者完全可以在当地就诊，按时用药，几种GnRHa之间可以替代，但需要注意相应的剂量和注射方式有所不同。待疫情控制后患者再及时复诊。提醒患者GnRHa用药期间务必坚持补充钙剂治疗。
术前正在规律使用GnRHa治疗的患者抗击新型冠状病毒期间无法来院就诊，怎么办？
目前抗击疫情的需要，择期手术不得不暂缓。GnRHa注射2-3针之后，末次注射GnRHa后2个月左右卵巢恢复排卵，2个半月至3个月左右恢复月经。因此，如果您是术前预处理接受GnRHa的治疗，末次GnRHa注射后2个半月之内手术都是可以的。如果预计手术延期超过末次用药后2月，患者可以按照28天的用药间期在当地再追加一针GnRHa。待疫情结束后返院预约手术。
长期使用GnRHa治疗的患者非常时期可否延长用药间隔？
复发性子宫内膜异位症、子宫肌腺症需长期GnRHa治疗的患者，如果无法返京治疗或者当地医院就诊也不方便的情况，可以适当延长GnRHa用药间期，可以每6周注射一针。超过6周的用药间隔，可能会出现阴道出血。
GnRHa治疗的常见副作用及处理
GnRHa的主要副作用为低雌激素引起的围绝经期症状及骨质疏松症状。GnRHa使机体处于低雌激素状态，产生绝经期症状，如：潮热，阴道干燥，性欲缺乏，情绪不稳定，睡眠障碍等，长期应用导致骨密度下降。治疗GnRHa引起的低雌激素状态的副作用可以有莉芙敏口服的联合调节治疗以及口服雌孕激素反向添加治疗。反向添加雌激素的治疗可以缓解围绝经期症状以及减少骨质丢失；联合调节不改变GnRHa治疗期间的雌激素水平，因此仅能改善围绝经期症状，对骨质丢失没有治疗作用。由于反向添加治疗需要监测外周血中雌激素的水平，非常时期可能会增加患者就医的困难，联合调节方案对雌激素水平没有影响，因此对于计划GnRHa治疗不超过6个月的患者推荐联合调节的方案，即口服莉芙敏，0.28g，每日两次，一次一片。已经稳定开始反向添加的患者短期之内可以继续原治疗方案和剂量，建议条件允许的情况下在当地监测雌激素水平。
GnRHa治疗期间必须坚持补充钙剂！
GnRHa使用有减低骨密度的副作用，随诊GnRHa使用的增加骨密度降低风险增加。因此GnRHa用药期间务必坚持补充钙剂治疗，推荐每日补充钙剂600mg，保证足够的日晒时间，多喝牛奶，冬天路滑，患者应注意防滑避免摔倒而致骨折。
第一针GnRHa治疗的阴道出血怎么办？
第一针GnRHa应该在月经期第1-5天内注射，此后每28天注射一针。由于GnRHa首次给药初期具有短暂刺激垂体细胞释放LH和FSH的反跳作用。即“点火效应”（flare up），使卵巢激素短暂升高，大约持续7天。因此在GnRHa第一针注射后10-14天左右，患者会出现阴道出血，持续时间7-10天左右。这是第一针GnRHa治疗后的特殊反应，请不必惊慌。出血量不多的情况下无需就诊，可暂观察。少数肌腺症合并贫血的患者，第一针GnRHa治疗的点火效应导致的阴道出血量多可能会加重贫血，建议当地医院就诊及时止血对症治疗，第一针后28天按时开始第二针治疗非常重要。
二．复方短效口服避孕药篇
复方短效口服避孕药是目前子宫内膜异位症长期管理的一线用药之一
复方短效口服避孕药是以孕激素为主、雌激素为辅的复合制剂，主要作用机制是抑制排卵。避孕药除能有效避孕外，还可调节内异症患者的月经周期，缓解痛经，减少内异症复发。短效口服避孕药是目前内异症长期管理的一线用药。常用的短效复方口服避孕药及用法如下：
如果有一天忘记吃药了怎么办？
如果发现漏服，尽早补上，尽量在24h之内补上，然后继续按原计划服用下一片药。漏服超过24小时可能会导致避孕作用下降以及阴道少量出血，有避孕要求患者应同时采取工具避孕的防护措施。少量阴道出血可以暂观察。
吃药期间会来月经吗？有怀孕可能吗？
吃药期间月经会正常来，但是经量可能会减少。口服妈富隆、优思明的患者通常在周期性停药的7天之内来月经；口服优思悦的患者通常在口服白色药片时来月经。无漏服的情况下意外怀孕的情况很少。
口服优思悦的患者抗击疫情期间买不到药怎么办？
优思悦和优思明成分中孕激素都是屈螺酮且含量相同，仅雌激素含量有微小的差异。优思明现为非处方药，患者可以在药店购药。因此抗击疫情的非常时期，口服优思悦的患者不方便从医院购买优思悦时，可以暂时用优思明替换。请注意优思明每盒只有21片药，一个周期口服21天，停药7天。
避孕药的副作用有哪些？
一般来说服用避孕药是比较安全的，但有些时候可能出现不规则出血、月经量减少的现象，个别人也可能出现头痛症状，症状轻微时可观察。一般情况下不会出现闭经，如果出现闭经，以及副作用程度较重无法耐受，建议就诊。
口服避孕药长期管理期间的门诊随诊
接受口服避孕药长期管理的患者，应该每3-6个月随诊一次，抗击疫情的非常时期，不方便异地就诊的患者可以在当地医院就诊，或者治疗效果满意、病情稳定的情况下暂延期随诊。
三. 曼月乐环篇
曼月乐环是什么？有何作用？
曼月乐环是一种带有高效孕激素的宫内节育器，主要作用为局部缓释孕激素，可显著减少月经量、缓解痛经。
曼月乐环有什么副作用？抗击疫情期间如何处理？
曼月乐环治疗中主要不良反应为阴道点滴出血，持续时间因人而异，亦可有月经稀发、闭经以及白带增多等反应。阴道点滴出血（每日仅需卫生护垫即可）一般不需要处理，如果阴道出血多（每日湿透一片卫生巾），或者疼痛没有缓解，需及时就诊。另外，带曼月乐环阴道炎发生的机会也可能增大，如果阴道分泌物增多，有异味，应就诊检查，再根据检查结果用药。此外，有一部分病人还可能出现卵巢生理性囊肿，可以观察，定期复查。这种囊肿超声波检查多为5cm 以下，而且边界清楚，囊内为无回声区。
曼月乐环能持续使用多久？
曼月乐环中的药物可以缓慢释放，持续4-5年左右。但受子宫大小、宫腔形态、病灶情况及患者自身因素影响，可能下移或者脱落，续带时间可能缩短。
超声波显示环下移了，需要取出吗？
如果症状控制满意，环的最下端在宫颈内口水平以上，则不用处理。如果症状控制不满意例如疼痛缓解不明显甚至加重，或者月经量突然增多，亦或者在宫颈外口看到环，那就应该取出。
曼月乐环治疗的患者门诊随诊
接受曼月乐环治疗的患者，应该每3-6个月随诊一次。抗击疫情的非常时期，不方便异地就诊的患者可以在当地医院就诊，或者治疗效果满意、病情稳定的情况下暂延期随诊。
四．地诺孕素（唯散宁）篇
地诺孕素是什么药？有何作用？如何服用？
地诺孕素是一种国内上市不久的新型高效孕激素，目前国内上市的商品名：唯散宁，剂量2mg每片。唯散宁可以可有效缓解痛经，减少月经量，减少内异症的复发。一般在月经周期的第2～5天开始服用，每日口服一片（2mg），不间断连续服用。最好每天固定时间服用，如睡前服用，不容易遗忘。
地诺孕素有什么副作用？抗击疫情期间如何处理？
地诺孕素主要不良反应是不规则阴道出血、月经周期延长、闭经等。不规则出血在前3个月发生的频率比较高，在持续用药后下降。用药持续6个月，30%左右的患者在用药期间会发生闭经。以上副反应在停止服药后一般都可以恢复，所以不用过于担心。阴道不规则出血量少，少于每日一片卫生巾的量的情况下，可以继续观察；如果出血量，或者其他症状严重，可以咨询当地医生。对于阴道出血可以先暂时停药。其他的一些少见的副作用如头痛、乳房胀痛、体重增加等，可以考虑对症治疗或者调节生活方式，如控制饮食，多运动等。
服用地诺孕素期间需要避孕吗？
用药期间需要避孕。服药期间建议采用非激素的避孕措施，如避孕套避孕。
口服地诺孕素患者长期管理期间的门诊随诊
接受地诺孕素长期管理的患者，应该每3-6个月随诊一次，抗击疫情的非常时期，不方便异地就诊的患者可以在当地医院就诊，或者治疗效果满意、病情稳定的情况下暂延期随诊。
综上所述，本文对内异症药物治疗长期管理中可能出现的问题，以及在抗击新型冠状病毒肺炎疫情的特殊时期患者的管理和随诊提出了一些应对策略的建议。非常时期中要求快速形成文稿，因此未尽之处难免，所提出的建议并非至善之策，而是非常时期下慢病患者就诊困难的应对建议，如果有不全之处欢迎广大医疗同仁、广大患者积极指正。
（戴毅，冷金花）