HPV相关肿瘤的发病机理及致瘤类型
宫颈HPV感染是宫颈癌发生的先决条件，HPV感染进展为宫颈癌通常需要至少20年。大多数HPV感染是自限性的，HPV清除的可能性与感染的持续时间呈负相关。感染病毒的细胞持续表达病毒RNA及蛋白，继而进展为癌前病变（高级别上皮内瘤变），最后发展为宫颈癌。肛门生殖器部位从HPV感染到肿瘤的发生经历同样的过程。目前公认的宫颈癌相关HPV亚型至少包括13种，HPV16是致瘤性最强的亚型, 50%~60%的子宫颈癌由此类型所致，10%~20%的宫颈癌则由HPV18感染所致，剩下30%的宫颈癌由其它10种以上HPV亚型所致。
HPV感染的地区分布
HPV感染可导致一些肛门生殖器肿瘤及口咽部癌的发生，而几乎所有的宫颈癌均由HPV感染引起。HPV感染可导致90%以上的肛门癌及少部分外阴、阴道、阴茎、口咽癌的发生。HPV阳性的口咽癌及肛门癌的发生率在工业化国家持续增加，由于宫颈癌筛查及肛门癌、口咽癌发病率的增加，非宫颈癌的发病率与宫颈癌类似，在美国，HPV阳性的口咽癌占所有癌症的2/3，而瑞典比例更高。相比之下，HPV阳性口咽癌的发病率在发展中国家明显降低，而宫颈癌作为三大常见妇科肿瘤之一，在所有HPV阳性肿瘤中占90%以上，超过95%的HPV相关性肿瘤发生在女性。在工业化国家，约40%的肛门癌及3/4的HPV阳性的口咽癌发生于男性，这意味着
1/4~1/3的HPV阳性肿瘤发生于男性。
推广预防性HPV疫苗的原因
宫颈癌及由HPV引起的其他非宫颈癌的发生是推广预防性HPV疫苗的原因。尽管一些国家已将宫颈癌筛查作为有效的二级预防手段以减少宫颈癌的病死率，但宫颈癌的筛查可能难以作为全球性的筛查体系，因为这项技术花费高昂，并需要大量基础设施的建立。然而，接种HPV疫苗可作为HPV感染的一级预防手段。同时，对于HPV感染相关的非宫颈癌目前并无明确的筛查流程，这部分人群也可通过接种疫苗来预防。由于HPV16/18在HPV感染相关肿瘤发生发展中的重要性，HPV疫苗开发的重点最初集中在针对此两种病毒亚型。
HPV疫苗的现状
目前，两种HPV疫苗已被美国食品和药物监督管理局（FDA），欧洲药品监督管理局（EMA），以及其他许多监管机构授权认证。这两种疫苗都是由在真核细胞中表达L1主要结构病毒蛋白所产生的辅助纯化病毒样颗粒（VLPs）所组成的亚单位疫苗。其中一种是被世界卫生组织批准的，葛兰素史克公司制备的二价HPV16/18VLP疫苗，已在一些国家9~25岁的女性中应用；另一种也是由世界卫生组织批准的，由默沙东公司生产的四价HPV6/11/16/18 VLP疫苗，同样也应用于9~26岁年轻女性，并应用于一些发达国家的年轻男性。90％的生殖器疣是由HPV6和HPV11合并感染导致。临床实践证明，给予未感染HPV女性三针具有高度免疫原性的HPV疫苗，可以使这些女性在几年时间内几乎完全避免HPV感染及相关疾病（疫苗类型）。同时，上述疫苗也对其针对的HPV类型以外的其他HPV亚型有效（非疫苗类型）。
疫苗的持久性评估
尽管疫苗作用持久性至关重要，却并不将其作为HPV疫苗或其他疫苗上市的必要条件，在临床试验中也不要求监测疫苗的持久性。然而，HPV疫苗上市后，仍需对免疫反应持续时间及保护性效应进行评估及监测。
HPV疫苗上市后的影响
一些国家的临床试验研究报告指出，接种四价HPV疫苗的年轻女性尖锐湿疣的发病率大幅减少。接种二价HPV疫苗及四价HPV疫苗后，HPV感染在适龄女性中明显减少，高级别鳞状上皮内病变发病率降低。有证据表明，群体免疫可以延伸到与女性发生性关系的男性（MSW）。一项澳大利亚的研究表明，与接种四价疫苗的女性发生性关系的25岁以下的男性尖锐湿疣的发病率明显下降。
新型HPV疫苗研究点
新型HPV疫苗临床试验研究重点：新研发的VLPs效价是否等同于已获批的两种疫苗；减少VLP疫苗的剂量是否降低疫苗的长期高效性；通过增加其他亚型HPV疫苗的VLPs来提高疫苗的效价是否会扩大疫苗对其他类型HPV感染的保护能力；VLPs的其他给药途径（如通过皮肤或吸入）是否可行；使用病毒的衣壳蛋白亚单位来代替VLPs是否有益；对于婴儿及儿童，HPV疫苗接种是否可行。
目前上市疫苗的临床试验终点
到目前为止，疫苗的临床试验主要以预防癌前病变的发展作为临床试验终点。即包括2级及以上宫颈上皮内瘤变2（CIN2+）、同样级别的外阴及阴道的高度病变，以及男性不同病变程度的肛周异常增生。因为HPV疫苗预防的出发点是预防早期癌前病变，故宫颈癌不作为临床试验的终点。另外，尖锐湿疣为四价疫苗的另一试验终点。
关于HPV疫苗的临床试验终点存在争议
IARC/NCI会议重点讨论是否考虑以病毒学而非临床疾病作为HPV疫苗试验终点。一些研究认为以病毒学作为终点可能会加速疫苗的评估及上市：当同时感染一种以上的HPV亚型，病毒学终点是最明确的终点， HPV相关亚型感染的病例数较相关疾病更多；当CIN2+病变中检测到多种HPV亚型时，很难将该病变归因于某一种型别的HPV感染。相比之下，应用病毒学终点可以将HPV感染中的每种型别单独区分；CIN2+试验终点较HPV感染试验终点的可重复性差，前者试验成本和复杂性大大增加。在非病毒样颗粒（VLP）疫苗的临床试验中，其免疫原性来自于衣壳蛋白，其作用机制主要是通过抗体介导的。工作组成员认为如果免疫原诱导的保护机制与VLP疫苗类似，则将病毒持续感染作为临床终点是可以接受的。
另一些研究认为HPV疫苗对其覆盖的HPV型别感染具有高效性，但对其他HPV型别所致的持续性感染及其导致的CIN2+的效果相似或者更低。因此，疫苗以HPV持续性感染为终点的有效性并没有比以CIN2+为终点的有效性高。少部分人愿意选择临床终点直至病毒学终点被证明可替代非VLP疫苗以外的有效性病变。
不管是将以HPV持续性感染还是CIN2+作为终点，HPV疫苗对其覆盖型别的作用相似。疫苗对HPV持续感染的有效性在6个月为终点和12个月为终点上相差不大。当新的HPV型别被添加到多价疫苗时（HPV16/18型），多数学者认为以CIN2作为终点并不可行。因为这些新加入的HPV型别针对的HPV感染数量较HPV16/18型要少，且进展为CIN2的概率较低、进展慢。鉴于此，该类型使用复合终点来评估可能更合理。
HPV疫苗对子宫颈外病变的作用及试验终点
最新研究表明，几乎所有的肛门癌均由HPV感染所致，而在HPV阳性组中HPV16/18型以外的型别高达20%。女性患者肛门HPV感染同宫颈感染一样常见，但不同的是肛门癌的发病率较低，这提示该部位的病毒感染并不容易进展为浸润癌，尽管肛门HPV感染自然史并不像宫颈那样了解的深入，其临床终点应与宫颈病变相同，即采用病毒持续感染作为试验终点。
外阴癌的发病率相当于宫颈癌发病率的1/6，而阴道癌仅为宫颈癌的1/20。虽然外阴癌常见于老年人，最新证据表明高级别外阴及阴道上皮内瘤变倾向于年轻妇女。约一半的外阴癌是由高危型HPV引起，主要为HPV 16 / 18型。HPV16/18型比例越高，其发展为高级别上皮内瘤变的可能性越大。其他高危型HPV在外阴及阴道高级别上皮内瘤变中所起的作用还未深入研究。到目前为止，还没有足够的证据表明外阴阴道病变可以用持续HPV感染作为终点，而继续采用HPV16/18阳性、阴道镜下活检病理诊断高级别VIN/VAIN作为试验终点。
与生殖部位HPV感染不同，口腔/口咽部HPV感染自然病程不清，一般采用传统的以出现病变作为终点。但是随着现代技术的发展，持续HPV感染更适合作为该型临床试验终点。
不同HPV疫苗类型针对不同人群的试验终点
1.已上市的HPV VLP疫苗临床试验终点：对于16~26岁及进行免疫桥接非劣性试验的＜16岁人群，将宫颈、肛周及口腔HPV16/18持续感染作为试验终点。对于＞26岁人群，选择疾病或病毒之一作为试验终点。
2.对于新型多效价HPV-VLP疫苗（含多种HPV亚型），为确保其有效性，研究组推荐应用病毒持续感染作为其试验终点。
3.VLP疫苗交叉保护的未覆盖类型的试验终点：对于16~26岁组，推荐对HPV持续感染作为试验终点；＜16岁组推荐进行免疫桥接非劣性试验；＞26岁人群，选择疾病或病毒中之一作为试验终点。
4.非VLP疫苗试验终点：此类疫苗含表达L1载体（纯化L1衣壳蛋白）或L2型疫苗。其保护机制是由抗体介导产生以预防宫颈、肛门或口腔HPV16/18持续感染。免疫桥接试验也可用于此类型