胎儿生长受限预测方法的研究进展

      【摘要】 胎儿生长受限(FGＲ)是一种常见的妊娠并发症，其病因复杂，约 40% 的患者病因不明。妊娠期对 FGＲ 的诊断并不容易，往往需产后才能确诊，因此对其进行早期预测的方法一直是国内外研究的热点，尤其是孕期超声多普勒的异常及胎盘、血清中等多种生物分子的异常表达。现将对FGＲ早期预测的超声多普勒及生物学指标进行归纳综述。

      【关键词】 胎儿生长受限;诊断;预测;研究进展

      胎儿生长受限(fetal growth restriction，FGＲ)是指胎儿受各种因素的影响，未能达到其所应有的生长潜力。主要表现为出生体重低于同胎龄应有体重第10百分位数以下或低于其平均出生体重两个标准差。目前发病率 3% ～ 10%，我 国发病率平均为 6．39% 。FGＲ 不仅影响胎儿的发育，其围产儿的患病率及病死率均高于正常体重儿。FGＲ 不仅是胎儿宫内死亡的主要原因、新生儿死亡的第二原因，还与成年后高血压、糖尿病、肥胖、代谢疾病等有关。目前 FGＲ仍缺乏有效的预防性干预措施，能对 FGＲ 进行尽早预测，从而对其及时干预、处理，改善其预后的方法非常重要。本文就目前国内外对 FGＲ 预测方法的研究进展综述如下。

      1 超声多普勒

       1．1 双顶径(BPD)、头围(HC)、腹围(AC)及股骨长度(FL) 超声检查包括双顶径(biparietal diameter，BPD)、头围 (head circumference，HC)、腹围 ( abdominal circumference， AC)和股骨长度(femur length，FL)是最早用于估计胎儿大小的方法。已明确，BPD、HC 值与胎儿体重呈明显正相关。20周以前超声测量 BPD 估计孕周较末次月经推算孕周更准确，为评价胎儿生长发育的重要指标。孕晚期胎儿HC增长缓慢，AC 增长则较为明显。有学者研究了超声单指标包括 AC、HC、BPD、FL等对 FGＲ 的预测价值，结果发现 AC 为预测FGＲ最好的超声单指标。但所有的这些单一指标预测 FGＲ的阳性预测值都较低，因此建议对 FGＲ 的预测应结合其它指标共同参考以提高诊断价值。

      1．2 胎儿的股骨体积(femur volume，FV) 正常胎儿的 FV 可作为骨骼系统发育的可靠指标，而胎儿的股骨发育不良与多种先天性综合征及 FGＲ 有关文献报道，使用三维超声监测胎儿的 FV 可有效预测 FGＲ，并且发现最好的预测 FGＲ 阈值是 FV 的第十百分位数。孕中期，使用 FV 的第十的百分位数作为阈值，胎儿的 FV 在预测 FGＲ 的敏感性为 71．4%，特异性为94．1%，阳性预测值62．5%，阴性预测值为96%，准确性为 91．3% 。其敏感性和特异性均高于胎儿的双顶径及腹围。

      1．3 静脉导管(ductus venosus，DV) DV 把脐静脉内含氧量高的血液高速射入心脏，正常情况下超过50%的脐静脉血液通过 DV。缺氧时，通过 DV 的血流量增多。Tsuchiya 等通过对 516 例孕妇进行回顾队列研究，发现妊娠早期，静脉导管超声多普勒异常和 FGＲ 有关。当静脉导管搏动指数增加至 90%以上时，FGＲ 发生率增加。Crimmins 等通过对 987 例 FGＲ 的单胎妊娠孕妇研究发现，孕 34 周前，FGＲ的死胎主要表现为多普勒脐动脉及 DV 的异常。DV 超声多普勒正常波形为 M 型，当 DV 血流频谱出现A谷显著下降，甚至出现持续性的舒张末期血流消失或反转(absent or reversed end-diastolic flow，AＲEDF)时，多提示胎儿对缺氧已无法代偿，因此 DV 多普勒血流参数还可以作为早期预测 FGＲ胎儿完好生存率的重要指标之一。

      1．4 脐动脉(umbilical artery，UA)和子宫动脉(uterine artery，UTA) FGＲ 病因很多，其中胎盘功能不全为其公认的主要原因。而 UTA、UA 与胎盘直接相连，因此 UTA、UA 的异常 与 FGＲ的发生密切相关。正常情况下，随着孕周的增加，UTA 和胎盘的血管增多、增粗，血管阻力降低而血流量相应 增加，UTA 和 UA 的搏动指数(pulsatile index，PI)及收缩期/ 舒张末期血流速度比值(systolic/diastolic，S/D)随着孕周的增加逐渐降低。搏动指数异常指 PI 增加至 95% 以上或出现 舒张末期血流缺失或倒置，与 FGＲ 的发生和不良的妊娠结局相关。研究表明，UA 对 FGＲ诊断的预测价值在孕晚期 (32 ～37 周)比较高，其总体诊断准确率达75% 。在孕早期异常的 UTA 多普勒对早发型 FGＲ 预测的敏感性和特异性为 39．2%和 93．1%;而孕晚期异常的 UTA PI 与不良的妊娠结局相关。S/D 比值是目前反映胎盘循环功能状态较为 准确的衡量标志。研究发现，FGＲ 的 S/D 比值明显增高，目前认为以妊娠 30 周 S/D≥3．0 为异常，S/D 比值异常增加应警惕 FGＲ 的发生。

      1．5 大脑中动脉(middle cerebral artery，MCA)和脑-胎盘比 率(cerebroplacental ratio，CPＲ) MCA 可反映胎儿的颅脑循环，并可反映胎儿缺氧的严重程度。在胎儿缺氧初期，MCA 阻力增加类似于 UA，表现为 MCA PI 下降，而 S/D 升高，当 缺氧进一步加重时，为了保护重要器官，心、脑血管会代偿性 扩张以增加血流，血管阻力下降，即“脑保护效应”。如果缺氧得不到纠正而持续加重，则 MCA PI 从下降变为升高，脑保护效应失代偿，严重的低氧血症 UTA 极度扩张，可引起脑水肿，预后不良。Mari 等对 30 例合并 UA 血流频谱异常 的 FGＲ 胎儿进行大脑中动脉收缩峰值流速(MCA PSV)和 MCA PI 的连续检测的研究时，发现了类似的结论，10 例在 MCA PI 降低后检测到 PSV 升高，而在胎死宫内前 PSV 降低。 因此，对于 UA 异常的 FGＲ 连续动态监测 MCA PSV 和 MCA PI 可较好地评估其预后，且 MCA PSV 优于 MCA PI。而脑胎盘比率(CPＲ)则可显著提高 UA 及 MCA 对 FGＲ 预测的敏感性。当 UA 及 MCA 各指标在正常范围内出现轻微变化时， CPＲ 已开始下降。并且多项研究发现，异常的 CPＲ 与 FGＲ 出生后的神经行为相关。当 CPＲ ＜ 10% 时，其对不良围产儿 结局预测的敏感性为82．8%，特异性为 47．7%，阳性预测值 36．2%，阴性预测值为 88．6%。

    2 生物学指标

    2．1 胎盘生长因子(placenta growth factor，PlGF) PlGF 是一种多肽类生长因子，它是血管内皮生长因子家族的一员。 PIGF 在胎盘血管的发生、发展中起重要的作用。低浓度的 PIGF 和胎盘功能异常相关。一项对 722 例单胎妊娠妇女的前瞻性的研究发现，孕 20 ～22 周母亲血清 PIGF 的值可作为早发型 FGＲ 的预测指标。以 PIGF ＜ 155pg/ml 为截断值，其血清 PIGF 与早发型 FGＲ 的相关性为 10．73，其预测 FGＲ的敏感性为 84%。

    2．2 核心蛋白多糖(decorin，DCN) 核心蛋白多糖在血管内皮功能的调节起重要的作用。研究发现 FGＲ 中 DCN 是明显增加的，并且母亲血清DCN的值与胎儿的出生体重呈负相关，脐动脉及脐静脉血中 DCN 的值与脐动脉S/D值均呈正相关。通过ＲOC曲线发现DCN最好的预测截断值是 7986．6pg/ml，其对 FGＲ 预测的敏感性和特异性分别为 78． 6% 、69． 2% 。并且高浓度的母亲血清 DCN 值( ＞ 7986． 6pg/ml)可使 FGＲ 发生的风险增加8．25 倍。

     2．3 肌醇(myoinositol) 肌醇是最常见的一种糖醇，是胰岛素作用细胞内介质的主要成分。FGＲ 的胎儿为了保证重要器官的营养，通过减少胰岛素的分泌而降低葡萄糖的降解是其自我适应的一种代偿方式。FGＲ 的胎儿细胞外肌醇浓度增高。最近研究发现，FGＲ 胎儿细胞外肌醇的增加可能是其糖代谢发生改变的标志，可作为 FGＲ 的预测指标。

    2．4 PTX3(pentraxin 3) PTX3 是 C-反应蛋白家族的成员之一，其生成主要是受内皮细胞、单核细胞、巨噬细胞和成纤维细胞等炎症细胞刺激，且它在血浆中水平的增加和血管疾病相关。通过对妊娠晚期 FGＲ产妇的血清PTX3值测定及 通过免疫组织化学法对胎盘、胎膜及孕妇腹膜 PTX3 的表达模式进行研究发现，孕晚期 FGＲ 的孕妇血 PTX3 的水平明显 高于正常妊娠的孕妇，母体面 PTX3 的表达在血管内皮的功 能发生改变，推测可能与缺氧有关，且 FGＲ 的胎儿脐血内也 有较高水平的 PTX3，且其增高的水平和 FGＲ 的严重程度相关。

    2．5 内皮素1(endothelin-1，ET-1) 内皮素是由内皮细胞 产生的一种血管活性介质，是最有效的血管收缩剂，其受体 在胎盘中高表达。缺血可有效刺激 ET-1 生成。多项研究已表明，FGＲ和胎盘灌注异常有关，研究发现 ET-1 在 FGＲ胎盘的缺血再灌注损伤中起重要的作用。Nezar 等发现， FGＲ孕妇静脉血及胎儿脐血的 ET-1 均明显高于正常妊娠组，且胎儿 ET-1 浓度和其出生体重呈负相关，因此 ET-1 可能是 FGＲ 的预测指标。

   2．6 瘦素(leptin) 在非妊娠期妇女，其瘦素主要由脂肪细胞所产生，与体内的脂肪存储成正比;在妊娠期，瘦素主要由胎盘滋养层细胞产生，因此孕期血清的瘦素水平是增加的。 但在 FGＲ 胎儿中发现其瘦素水平低于正常妊娠组，且有研究发现孕妇血浆瘦素的水平可反应胎儿的生长不良，而 FGＲ 的胎盘病理学研究发现胎盘瘦素的表达和 FGＲ 胎儿的孕龄呈负相关，和胎盘功能评分呈正相关，并且瘦素可以作为 FGＲ 胎儿-胎盘循环受损严重程度的指标。

    2．7 胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF) IGF 及其结合蛋白(IGFBP)是胎儿宫内发育的关键因子，缺氧可以使 IGF 及 IGFBP 上调，在缺氧的条件下，IGFBP-1 表达增加了 2．5 倍，IGFBP-3 增加了 3 倍。同样研究发现 IGFBP-4 的失调在 FGＲ 的发展中起重要的意义，FGＲ 的孕妇在妊娠早期母体循环中 IGFBP-4 明显增加，与对照组的比值比为 22。说明 IGF 及 IGFBP 可以是 FGＲ 早期的预测指标，甚至可指导其治疗。

   2．8 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor， VEGF) 正常的子宫胎盘血液循环灌注依赖于血管的生成和舒血管因子的正常表达，如 VEGF 等。VEGF 及其受体 PＲOKＲ1 和2在人胎盘中大量表达，缺氧时它们的表达均明显增加，且 VEGF 及其受体还可以控制滋养细胞的侵袭。在孕早期，其表达活性最高。研究发现在孕早期 VEGF 及 PＲOKＲ1 和 2 的基因及其蛋白质的表达活性在 FGＲ 的胎盘中表达增加明显增加，说明 VEGF 可能与 FGＲ 的发生有关。

   2．9 mi-ＲNA在 FGＲ母体血液循环中，胎盘特异的 miＲNA 可反应其转录活性，mi-ＲNA 在胎盘中表达增加可能与胎儿缺氧有关。目前有多项研究表明，mi-ＲNA 家族中的一些成员与 FGＲ 有关，如 miＲ-141、miＲ-424、miＲ-21、miＲ-16、 miＲ 199a、miＲ-210 和 miＲ 20b 等，并且可能成为 FGＲ 的预测指标。

    2． 9． 1 miＲ-141研究发现，miＲ-141 与多种疾病相关，包括癌症、血液病、胆汁淤积、衰老等，并且 miＲ-141 还与胎盘功能异常有关。通过病例对照研究发现，miＲ-141 在 FGＲ 的胎盘中表达明显增加，约为正常组的 3．4 倍，并且其机制可能 与对蛋白 E2F3 和 PLAG1 的抑制有关。通过 ＲOC 曲线发现 其曲线下面积为0．839 时，miＲ-141 对 FGＲ 的诊断敏感性为 88．5%，特异性为 71．7%。

    2． 9． 2 miＲ-424 miＲ-424 可调节重要的细胞功能，其与细胞的分化、增殖、血管生成及细胞周期有关。研究表明，缺氧 可使血管内皮细胞中的 miＲ-424 表达增加。Whitehead 等发现，miＲ-424 在 FGＲ 的胎盘中表达明显增加，大约为正常组的 3．6 倍。

    2． 9． 3 miＲ-21 和 miＲ-16 研究发现，miＲ-21 和 miＲ-16 在胎盘中表达和胎儿的出生体重相关，当其表达减少时，极低出生体重儿明显增加;且通过分析发现，当 miＲ-16 表达减少时，低出生体重的出生率增加了4 倍。miＲ-16 和 miＲ-21 同 时减少时，对低出生体重儿的预测价值更大。

   综上，已有大量的早期预测 FGＲ 的研究在开展，但仍未发现有效可行的有医学价值的单一预测指标，相信更好的筛查指标在不久的将来会被发现，以便对 FGＲ 做到早发现、早诊断、早干预和早治疗，以改善其不良的妊娠结局。