摘要：卵巢癌复发率高，预后差，多数患者在反复间断化疗后最终都会出现耐药。近年来靶向药物在复发性耐药性卵巢癌的临床试验中取得了较为可喜的结果。广泛研究的靶向药物有血管内皮生长因子受体抑制剂如贝伐单抗，DNA损伤修复抑制剂如奥拉帕尼、Veliparib，血管生成素抑制剂如Trebananib，叶酸受体抑制剂如Vintafolide等等。近期研究显示，这些药物可延长铂耐药卵巢癌患者的无疾病间期。其中贝伐单抗联合单药化疗是目前临床应用较为成熟的治疗方案。文章重点介绍靶向治疗在复发性耐药性卵巢癌临床研究中的最新进展。
卵巢癌发病率在妇科恶性肿瘤中位居第三，而死亡率位居第一位。绝大多数患者初治时即为晚期（2009FIGOⅢ~Ⅳ期），尽管近年来卵巢癌的治疗取得了一定进步，但是，中位无进展生存期只有约18 个月，在手术和化疗为主的初始治疗后约70%的患者会复发，初次复发的卵巢癌患者中约25%为铂耐药型复发［1］。绝大部分卵巢癌患者会反复经历复发或进展，最终发展为铂类耐药。目前，复发性耐药性卵巢癌的治疗十分棘手，迫切需要寻找新的有效药物，以及特异性强而副反应轻、患者能够耐受的治疗方法。近年来，分子靶向药物的基础研究和临床应用研究发展迅速，为临床医生提供了新的治疗思路，为患者带来新的希望。
目前用于卵巢癌治疗的分子靶向药物根据作用靶点及作用机制不同，大致分为：（1）抗血管生成抑制剂，重组人源性抗血管内皮生长因子（VEGF）单抗如贝伐单抗（BEV）；针对VEGF受体的酪氨酸激酶抑制剂如索拉非尼、帕唑帕尼；血管生成素抑制剂如Trebananib。（2）表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂，抗EGFRs单抗如曲妥珠单抗、西妥昔单抗等；针对EGFR的酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼、厄罗替尼等。（3）二磷酸腺苷核糖多聚酶（PARP）抑制剂，如奥拉帕尼、Veliparib等。（4）血小板源衍生因子受体（PDGFR）抑制剂，如伊马替尼等。（5）其他药物，金属蛋白酶小分子抑制剂如沙利杜胺，PI3k/Akt/mTOR 通路抑制剂如依维莫斯、替西罗莫司，叶酸受体抑制剂如培美曲塞、Vin⁃tafolide，环氧合酶-2（COX-2）抑制剂如伐地昔布等等。
1 贝伐单抗在卵巢癌中的应用
卵巢癌组织中VEGF表达水平较正常卵巢组织明显升高，而且肿瘤中VEGF的滴度与预后和分期相关。除此之外，卵巢癌患者血清中高表达的VEGF与腹水、晚期并发症、组织学恶性程度、转移及降低的生存率密切相关。VEGF是卵巢癌独立的预后因素。抗血管生成药物BEV在妇科肿瘤的研究和临床应用中最为广泛，其疗效最好。BEV是第一个被美国食品与药物管理局（FDA）批准的抗血管生成的抗体。动物实验证明，阻断VEGF可抑制卵巢癌患者腹水，减缓肿瘤生长。当前世界范围已有多个BEV的Ⅲ期临床试验取得可喜的结果。
1.1 贝伐单抗在卵巢癌一线化疗及维持治疗中的作用在一线化疗中应用BEV以及一线化疗后的维持治疗能取得明显的生存益处。GOG0218试验探讨在一线化疗中添加BEV的效果［2］。入组1873例中晚期卵巢癌患者(其中理想减瘤术34％，亚理想减瘤术40％，Ⅳ期患者26％)，所有患者皆用卡铂+紫杉醇方案化疗，分3组：第1组化疗+安慰剂；第2组化疗+BEV 15 mg/kg，静脉滴注每3周1次，共6次；第3组化疗+BEV 15 mg/kg，静脉滴注，每3周1次，6次以后再加16次(BEV共计22次)。结果显示无进展生存期（PFS）第1组(10.3个月)与第3组(14.1个月)差异有统计学意义(P<0.0001)，而第1组与第2组的PFS则差异无统计学意义。说明在一线化疗中加入BEV，且长期维持治疗可以提高卵巢癌治疗疗效。该试验的并发症较Ⅱ期临床试验明显下降，并发肠道穿孔率为1.3％。ICON-7研究入组来自全球263个治疗中心的1528例卵巢癌患者(包括Ⅰ~Ⅳ期的高危患者)。分两组：对照组采用卡铂+紫杉醇方案化疗6个周期，实验组采用卡铂+紫杉醇+BEV(7.5 mg/kg)，6个周期后再行BEV维持治疗12个周期。结果显示，研究至36个月时PFS在对照组为20.3个月，实验组为21.8 个月，实验组患者疾病进展的相对危险(0.81)明显降低(P=0.004)。研究至42个月时PFS在对照组为22.4个月，实验组为24.1个月(P=0.04)，特别是对于Ⅲ、Ⅳ期亚理想减瘤术者差异更为显著，对照组和实验的PFS分别为14.5个月和18.1个月，总生存期（OS）分别为28.8 个月和36.6 个月［3］。该试验认为BEV可延长卵巢癌患者的PFS，且在高危人群中效果更为明显。
OCEANS 是一个随机安慰剂对照的双盲试验［4］。入组484例铂敏感复发的卵巢癌、原发腹膜癌或输卵管癌患者，分为两组。对照组给予卡铂+吉西他滨+安慰剂，6个疗程后安慰剂维持治疗至病情进展或明显毒性出现；实验组给予卡铂+吉西他滨+BEV，6个疗程后BEV维持治疗至病情进展或明显毒性出现。结果显示，随访24个月BEV组较安慰剂组的PFS明显延长。对照组与实验组中位PFS分别为8.4个月和12.4个月，客观有效率分别为57.4%和78.5%（P<0.0001) 。结论认为对铂敏感的复发性卵巢癌，将BEV加到GC方案化疗并应用BEV可显著提高无病生存间期。
1.2 贝伐单抗在耐药性卵巢癌中的研究铂耐药及肿瘤持续进展的卵巢癌应用BEV的研究也有一些报道。2014年发表的一项具有重要意义的Ⅲ期临床试验（AURELIA）证实，标准化疗方案中加用BEV可延缓耐药性卵巢癌进展［5］。该试验纳入的361例卵巢癌患者均在接受最后一次以铂类为基础的化疗6 个月内疾病出现进展。经过13.5 个月的中位随访期，化疗组（单药紫杉醇或拓扑替康或脂质体阿霉素周疗）有91%的患者出现疾病进展，而联合BEV 治疗组仅有75%，疾病进展风险为0.48（P<0.01）。该研究显示，铂耐药卵巢癌患者在接受BEV与紫杉醇或脂质体阿霉素联合治疗后，病程进展速度减缓约50%。单用化疗药物中位无进展生存期为3.4个月；而联合治疗中位无进展生存期增加到6.7 个月；总生存期从13.3 个月延长到16.6个月（P>0.05）。该文认为应当考虑将BEV与化疗药物联合应用作为铂耐药卵巢癌患者治疗的新的标准方法。副反应方面，增加BEV后不良事件相对增多，但没有严重及特发不良反应。联合用药组常见的≥2 级副反应：20%患者出现高血压，11%患者出现蛋白尿。而化疗药单独用药组这两种不良事件的发生率分别为7%和1%。基于该研究结果，2014年8月，BEV（罗氏Avastin）成为被欧盟人用医药产品委员会(CHMP)批准用于治疗铂耐药复发性卵巢癌的首款靶向治疗药物。
2014年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上报道了一项BEV 联合依维莫司的Ⅱ期临床试验结果［6］。150例持续进展或复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌患者随机分成BEV+依维莫司（n=75）组和BEV（n=75）组。中位无进展生存期分别是5.9 个月和4.5 个月（疾病进展风险0.95，95%CI 0.66~1.37，P=0.39）。PFS>6个月的病人风险比为0.615。中位总生存期分别是16.6和17.3个月（死亡风险1.16，95%CI 0.72~1.87，P＞0.05）。在有可测量病灶的患者中，BEV+依维莫司的客观有效率更高（19% vs.9%）。ASCO会上还汇报了另一项BEV联合伊立替康治疗复发性卵巢癌的Ⅱ期临床试验结果［7］。入组的29例患者中，19例为铂类耐药，给予伊立替康250 mg/m2，BEV 15 mg/kg，8例部分有效，13例维持在疾病的稳定期，3例出现疾病进展，在部分有效和维持稳定的患者中12例有铂耐药，客观缓解率为27.6%，临床获益率为
72.4%，12例有超过6个月的缓解期，中位无进展生存期为8.1个月，中位整体生存期为15.9个月，6个月无进展生存率为55.2%，3或4级毒性反应可耐受，包括腹泻、嗜中性粒细胞减少、高血压、蛋白尿、疲乏、恶心等。
2013年发表的一项Ⅱ期临床研究评价了BEV联合白蛋白结合型紫杉醇治疗铂耐药复发性卵巢癌及腹膜癌的疗效［8］。研究方法：白蛋白结合型紫杉醇100 mg/m2 第1、8、15天给药，BEV 10 mg/kg第1、15天给药，28 d为1个周期。结果显示，在接受中位6个疗程治疗后48例患者的总体客观有效率达50%，其中4例完全缓解，20例部分缓解，14例稳定。中位PFS为8个月，6个月无疾病生存率达62.5%，中位OS为17.2个月。3或4级不良反应包括胃肠道不适(18.8%)、中性粒细胞减少(8.3%)、高血压(6.3%)。结论认为，白蛋白结合型紫杉醇联合BEV对于铂耐药卵巢癌具有良好的治疗效果，并且副反应较小。应当进行更大规模的随机对照试验。
综合上述研究结果可见，对于铂耐药复发性卵巢癌的治疗，BEV联合治疗效果较好，其中与化疗药物单药联合更为多见。但考虑到铂耐药肿瘤预后很差，迄今为止临床应用的治疗手段并未显著改善总生存期，从而治疗的意义和目的更多的在于缓解病情和改善症状。一项荟萃研究分析了BEV联合不同化疗方案产生的副反应风险，显示BEV 联合紫杉醇时较其他方案毒性反应较重［9］。另一项荟萃研究分析认为BEV联合紫杉醇时显著增加胃肠道穿孔风险［10］。提示我们不要忽视BEV联合治疗时产生的副反应。
2 PARP抑制剂在卵巢癌中的应用聚ADP
核糖聚合酶(poly ADP-ribose poly⁃merase,PARP)参与DNA 的复制和转录，对保持染色体结构完整及维持基因组稳定有重要作用。研究发现，PARP抑制剂单药在体外及动物模型中对于基因突变的卵巢癌细胞有明显抑制作用。PARP抑制剂能够使DNA单链损伤修复失败，但这种单链DNA损伤可在DNA复制过程中转变成双链DNA损伤（DSB），而这种DSB仍可以通过同源重组（homologous recombination,HR）修复完成。然而BRCA1/2突变细胞HR修复功能缺陷，故无法完成DNA损伤修复，而无BRCA1/2基因突变的细胞仍可通过形成DSB进行HR修复。因此，PARP抑制剂能特异性杀死BRCA-1/2缺陷的肿瘤细胞，且因其对DNA损伤修复缺陷的肿瘤细胞具有选择特异性，从而对正常组织损伤较小，目前有20种药物在进行临床试验。
2014年第45届美国妇科肿瘤学会（SGO）报告了GOG280研究结果：PARP抑制剂Veliparib治疗BRCA突变的持续性-复发性卵巢癌、卵管癌、腹膜癌的Ⅱ期临床研究［11］。研究方法：入组50例患者，其中30例铂耐药，20例铂敏感口服Veliparib 400mg ，2次/d，28 d为1个周期。结果：中位疗程5.5个，客观有效率为26%，其中铂耐药缓解率20%，铂敏感缓解率35%。中位PFS 8.1个月，缓解期大于6个月的患者有44%。有10例出现3级以上不良反应，包括恶心、疲乏、血栓、白细胞下降、贫血。结论认为，Veliparib对于BRCA突变的持续或复发性卵巢癌临床有效，毒性可耐受。多项Veliparib联合DNA损伤药物如替莫唑胺、拓扑替康、环磷酰胺用于治疗难治、复发性卵巢癌的Ⅱ期临床试验正在进行中。
奥拉帕尼（Olaparib）是另一种在临床上用于卵巢癌治疗的口服PARP抑制剂。一项Ⅱ期临床研究应用奥拉帕尼治疗存在BRCA突变的铂耐药或铂敏感卵巢癌患者，结果显示整体客观有效率为40%，铂敏感、铂耐药、铂难治组的临床有效率分别为69%、45%及23%［12］。结论认为，奥拉帕尼对于BRCA1/2突变卵巢癌具有抗肿瘤作用，临床效益与铂敏感性相关。另一项Ⅱ期临床试验选择BRCA突变的复发性卵巢癌患者，分别给予奥拉帕尼400 mg及100 mg，2次/d，结果显示客观有效率分别为33%和13%，高剂量组疗效较好［13］。Iniparib 也是一种PARP 抑制剂，一项Ⅱ期临床试验观察Iniparib联合卡铂和吉西他滨治疗铂耐药性上皮性卵巢癌、输卵管癌及腹膜癌的疗效，结果显示客观有效率达31.6%，中位PFS 5.9个月，最终结果尚未发表［14］。
3 其他靶向药物
3.1 帕唑帕尼（Pazopanib） 帕唑帕尼是一种口服的多种激酶的抑制剂，对于血管内皮生长因子受体1、2、3，血管生长因子受体α、β，干细胞因子等，有抗血管生成的作用［15］。ASCO 2014年报道一个随机多中心的Ⅱ期试验，测试在铂耐药或晚期难治的卵巢癌患者紫杉醇周疗中增加帕唑帕尼，该研究选择复发或进展期卵巢癌，最后一次铂为主的化疗后6个月内有进展，年龄≤75岁，周疗紫杉醇80 mg/m2，第1、8、15天，间隔28 d为1个疗程，另一组采用周疗紫杉醇+帕唑帕尼800 mg/d。主要的终点指标为无进展生存期，在61例中，有80%的可能检测出0.65的风险比，延长了中位无进展生存期，从3个月到4~6个月。结果显示，74例病例（每组37例），11个中心，中位年龄57岁，46%只接受过1次铂为基础的化疗，24%铂耐药，没有病人接受BEV 的治疗。至2014-01-24，平均随访12.5个月（95%CI 11.6~16.3），记录66例无疾病进展和34例死亡，结论认为，对于铂耐药或难治性晚期卵巢癌，在紫杉醇中添加帕唑帕尼，无进展生存期和总生存期均显著延长，为今后Ⅲ期临床试验提供了强烈支持［16］。
3.2 Trebananib Trebananib通过结合Tie2受体抑制血管生成素1和2，从而阻断血管生成，是一种有别于传统抗VEGF的新型血管生成抑制剂。近期一项多中心Ⅲ期临床实验（TRINOVA-1）纳入919例复发性上皮性卵巢癌患者，其中铂耐药患者占52%，其余无铂间期均小于12个月［17］。实验组静脉注射紫杉醇（80 mg/m2）加Trebananib（15 mg/kg）组，对照组给予紫杉醇加安慰剂，每周1次，直至出现疾病进展或不耐受。结果显示实验组中位PFS为7.2个月，对照组为5.4个（P<0.0001）。3级及以上不良事件发生率两组基本相同。实验组有64%出现了水肿，而对照组只有28%。结论认为，Trebananib可显著延长卵巢癌患者无进展生存期，并且由于其作用之际与VEGF抑制剂不重叠，可有效避免抗VEGF治疗中出现的常见副反应。
3.3 Ramucirumab (IMC- 1121B) Ramucirumab是一种人源性VEGFR-2抗体。近期一项Ⅱ期临床研究观察其对于持续或复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的效果。入组60例患者中45 例为铂耐药型，其余无铂间期均小于12 个月，给予Ramuciruma 8 mg/kg 静脉注射，每2 周1次。结果显示，6个月无疾病进展为25%；部分有效5.0%(3/60)，疾病稳定56.7%( 34/60)，病变进展33.3% (20/60)。常见的≥3 级副反应有头痛（10.0%），乏力（3.3%），腹泻（1.7%），高血压（3.3%），另有2例患者发生了肠穿孔。该作者认为Ramuciruma具有一定的抗肿瘤作用，但尚未达到临床预期效果［18］。
3.4 沙利度胺（Thalidomide） 沙利度胺是一种临床上使用已久的镇静药，近来发现其具有广泛地抑制TNF-α、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、VEGF和IL-6的作用，从而具有抗肿瘤血管生成的活性。Gordinier等［19］对复发性卵巢癌和原发性腹膜癌患者给予口服Thalidomide治疗，发现53％患者的CAl25水平下降超过50％，而接受单药静脉化疗者CAl25水平下降仅为13％。
3.5 Vintafolide（EC145） 叶酸是DNA 合成的重要物质，叶酸受体（folate receptor,FR）过表达见于多种肿瘤，是抑制肿瘤细胞增殖的有效作用位点。卵巢癌细胞中可见到FR含量明显增多，且是一种预后不良指标。Vintafolide是一种特殊的FR靶向抑制剂。该药用于铂耐药卵巢癌的Ⅱ期临床研究结果显示，Vintafolide联合脂质体阿霉素对比脂质体阿霉素单药的中位PFS 分别为21.7 周和11.7周（P=0、031），可延长铂耐药卵巢癌患者无疾病间期，且耐受性良好。目前该药的随机双盲Ⅲ期临床试验正在进行中［20］。
3.6 Saracatinib（AZD0530） Saracatinib是第一个作用于癌症临床研究的Src通路抑制剂。Src是一种原癌基因，参与调控细胞增殖、血管生成等生物过程。卵巢癌中Src 过表达，并在晚期疾病中活化。近期报道了一项紫杉醇周疗+Saracatinib治疗铂耐药卵巢癌的随机对照研究［21］，共107例铂耐药卵巢癌、输卵管癌及腹膜癌患者接受紫杉醇周疗（80 mg/m2 ，6 周，间隔2 周）+Saracatinib（175 mg 1次/d）或安慰剂，直至出现疾病进展。结果显示试验组和安慰剂组中位PFS分别是4.7和5.3个月，客观有效率分别为29%和43%。然而对于紫杉醇治疗间隔≥ 6 个月或既往无紫杉醇治疗史患者（n=85），客观有效率、PFS及OS均显著优于间隔< 6个月（n=22）的患者。结论认为Saracatinib未能改善铂耐药卵巢癌患者紫杉醇周疗疗效，而无紫杉醇间期与预后相关。
4 结语
BEV在卵巢癌一线化疗和维持治疗中会取得明显的生存益处，在铂耐药及肿瘤持续进展的卵巢癌应用中也获得一定疗效，为突破卵巢癌的治疗困境开辟了新的天地，具有深远的影响。PARP抑制剂治疗BRCA突变的持续性-复发性卵巢癌、卵管癌、腹膜癌的Ⅱ期临床研究，以及帕唑帕尼、沙利度胺等的研究同样显示出有希望的价值。相信随着分子靶向治疗机制的不断阐明和新的分子靶向药物的不断研发，通过基因突变检测，实施有针对性的个体化治疗，卵巢癌的治疗将会不断发展进步。