摘要：恶性生殖细胞肿瘤治疗关键是规范化，包括手术切除肿瘤、手术病理分期、术后规范化疗，强调及时、足量、正规，可争取90%以上甚至100%的持续缓解率。初次化疗不规范，病情可能持续不缓解或复发。对于复发性恶性生殖细胞肿瘤，再次肿瘤细胞减灭术有减轻瘤负荷的作用，为术后的化疗奠定基础。复发性卵巢恶性生殖细胞肿瘤术后的二线化疗也至关重要。化疗药物应个体化，化疗的疗程数也强调个体化，有阳性肿瘤标志物的患者治疗应持续至肿瘤标志物降至正常后2个疗程。无阳性的肿瘤标志物的患者治疗应持续4~6个疗程。无性生殖细胞瘤和未成熟畸胎瘤对再次化疗或手术仍有效，预后好。卵黄囊瘤则效果很差。卵巢胚胎癌及原发绒癌很少见，治疗经验少。
自从有效的化疗应用以来，卵巢恶性生殖细胞肿瘤（MOGCT）的预后有了明显地改善，但仍有10%~20%的卵巢恶性生殖细胞肿瘤复发或对一线化疗方案耐药。而复发的MOGCT患者预后很差，会有50%~70%的死亡率［1-2］。自20世纪80年代以来，包含顺铂的化疗方案，尤其是PEB方案(顺铂+依托泊苷+博来霉素)问世以来，使无性细胞瘤的5年存活率几乎达到100%，非无性细胞瘤的恶性生殖细胞肿瘤的5年存活率上升超过80%。然而，一旦MOGCT复发，临床处理十分棘手，对于如何治疗MOGCT复发及未控的患者目前仍存在较大争议。复发性MOGCT被定义为：经过肿瘤切除手术和正规足量的化疗达到临床完全缓解，停药半年后，临床上再次出现肿瘤复发的证据。未控MOGCT即指虽经过肿瘤切除手术和正规足量的化疗，但肿瘤仍进展或稳定，二探手术发现残余灶，或停化疗半年之内发现复发证据。文献中关于MOGCT复发治疗大多是个案报告，缺乏具有循证医学证据的临床研究。本文就MOGCT复发及未控的相关因素及其治疗总结，以期提出治疗复发及未控MOGCT的有效方案。
1 复发原因
MOGCT经顺铂联合化疗治疗后复发，多由于初始治疗时，用药不规范，药物不足量，不及时。初始顺铂联合化疗失败后再行挽救性化疗时，常常因为以往的化疗已使骨髓抑制，或是平阳霉素（BLM）已达终身剂量，而再次使用PEB方案化疗，将使药物剂量受到限制，不能达到理想的效果。目前还没有足够资料证明能与顺铂联合化疗相同疗效的二线化疗方案，故而复发病例是属于难治性病例。
回顾性分析北京协和医院复发或未控MOGCT患者17例的初始治疗情况，结果表明：初始治疗对于MOGCT预后至关重要。MOGCT治疗效果的提高主要归功于有效化疗方案的应用，及时使用有效的联合化疗药物是治疗成功的关键所在。就化疗方案而言，目前PEB方案已成为MOGCT的标准治疗方案，以铂类为基础的化疗使此类患者的存活率达到87%~98%。卵巢恶性生殖细胞肿瘤的化疗强调正规、足量、及时，“正规”即指每21 d 1个周期，不能任意拖延。“足量”是按患者体表面积，不能轻易减量。“及时”指术后尽早化疗，不要延误时间。一般术后1周左右就应该开始化疗，只有这样才能达到预期的效果。复发MOGCT患者中多数在外院治疗过程中存在着化疗方案杂乱、化疗不及时、用药剂量不足及化疗间隔时间过长等问题。此类肿瘤恶性程度极高，肿瘤细胞的倍增时间较短，手术后如不能及时正规化疗，残存的肿瘤细胞得不到有效抑制，将会快速繁殖生长。鉴于此类肿瘤倍增周期短，所以强调每21 d 1个疗程的化疗是务必遵循的原则。肿瘤初次治疗后应对患者进行严密监测和随诊，及时发现复发迹象，及时进行处理。推荐随诊时间为第1年每月1次，第2-3年每2个月1次，第4-5年每3个月1次，5年以上每半年1次。随诊时除体检外，要注意肿瘤标志物和影像学检查。一旦发现肿瘤标志物的升高，体检或影像学发现肿块就应警惕肿瘤复发的可能，须进一步检查证实。对于初始治疗不规范，可能由于以下原因：（1）化疗副反应大，患者拒绝治疗，或是医生对于化疗引起的副反应处理不及时，相关实验室检查不合格，以致不能开始新一疗程的化疗，比如骨髓抑制不能恢复等等。（2）基层医院不了解顺铂联合化疗规范用药的重要性。初始治疗失败后，转上级医院治疗，很难获得满意效果。美国M.D.Ander⁃son癌瘤研究所报道他们治疗160例MOGCT的经验，有42例治疗失败；42例中，41例为外院初始治疗失败后转该院治疗的病例（Messing 1992）。中国台湾长庚大学医院20年中，有84例MOGCT在该院进行初始治疗，仅有2例死亡，另有9例死亡者均为外院初始治疗失败的病例（Lai 2005）。北京协和医院近年所收治的55例复发病例中即有45例是因为在外院治疗失败后转我院治疗。因此，MOGCT的初始治疗时，顺铂联合化疗必须严格掌握规范用药的原则，才能保证很好的预后。
2 复发性MOGCT的手术治疗
一旦证实为肿瘤复发，首先需评估既往病史，包括手术、病理、化疗及复发时间，对复发灶进行定位，以及对患者的生活状态进行全面评估。对于MOGCT患者初次全面手术病理分期可以精确地判断这一疾病的扩展程度，帮助判断预后及指导术后的治疗。对于复发患者，仍主张进行积极的肿瘤细胞减灭术，最大限度地减轻瘤负荷，为术后积极有效的化疗奠定基础。国际上对是否进行再次肿瘤细胞减灭术虽仍存在争议，但多数学者也认为再次手术是必要的。有报道对于那些化疗敏感性的肿瘤进行满意的肿瘤细胞减灭术仍是重要的，残存瘤体积的大小会影响到患者的预后。手术的彻底性对非无性细胞瘤尤其重要。初次治疗时标准化手术及化疗是MOGCT好的预后之关键，对于复发及未控再次手术的价值争议比较大，没有说服力很强的相关研究。回顾性的病例分析结果显示，接受满意的再次肿瘤细胞减灭术的复发性MOGCT患者，5年生存率可以达到61%［3］，而在接受不满意肿瘤细胞减灭术患者5年生存率只有14%。另一个回顾性临床病例分析也显示，20例复发患者14例是进展型病例，3例是疾病持续型，另外3例是复发病例，也显示接受满意肿瘤细胞减灭术加化疗后病人5年生存率为60%，而不满意肿瘤细胞减灭术患者是25%［4］。所以，再次肿瘤细胞减灭术在复发和未控的MOGCT治疗中也起着很重要的作用［5-6］。但因为目前治疗经验均是小样本病例分析，没有足够证据证明再次肿瘤细胞减灭术应该作为治疗的规范。但是仍然要对复发性MOGCT 积极手术，以期使病人达到最好的预后。
3 复发性耐药性MOGCT的化疗
对于初次治疗没有使用PEB 方案化疗的患者，PEB 方案的化疗仍是金标准的治疗。对于BLM用到终身剂量的患者，可以选择其他方案的化疗，文献［7］中应用的方案有：（1）长春新碱、异环磷酰胺联合顺铂(vinblastine, ifosfamide and cis⁃platin) 。（2）VP16、异环磷酰胺、顺铂(etoposide, if⁃osfamide, cisplatin) 。（3）紫杉醇、异环磷酰胺、顺铂(paclitaxel, ifosfamide and cisplatin)。（4）顺铂、长春新碱、博来霉素。（5）长春新碱、表阿霉素、环磷酰胺(doxorubicin and cyclophophamide)。（6）VP16、甲氨蝶呤、更生霉素、环磷酰胺、长春新碱(etoposide,methotrexate, actinomycin, cyclophosphamide，andvincristine) 。（7）伊立替康、顺铂联合奈达铂（irino⁃tecan 100~150 mg/m2 ,第1、15 日，cisplatin 20 mg/m2 ，第1、5日，或nedaplatin 100 mg/m2）。（8）紫杉醇联合吉西他滨（paclitaxel 110 mg/m2 第1 日+ gem⁃citabine 1000 mg/m2，第1、8、15日）。（9）吉西他滨联合奥沙利铂（gemcitabine 1000 mg/m2 +oxaliplatin130 mg/m2 ，每21日1次）。大剂量的化疗包括紫杉醇、卡铂等，二线化疗非常个体化，原来化疗方案的具体用药是最重要的因素。复发的时间也是选择二线化疗需要考虑的因素。一般也会把复发性MOGCT分为一线方案敏感型和一线方案耐药型。
3.1 一线方案敏感型复发后化疗的选择
一线方案敏感型是指肿瘤停止化疗后有超过4周的临床完全缓解，这些患者的化疗选择可以选用以异环磷酰胺或者铂类为主的化疗，或者可以选用紫杉醇为主的化疗。常用的方案有长春新碱、异环磷酰胺联合顺铂(vinblastine, ifosfamide andcisplatin)，紫杉醇、异环磷酰胺、顺铂(paclitaxel, ifosfamide⁃and cisplatin)。这些方案应用经验来源于男性睾丸恶性肿瘤，治疗效果上这两个方案完全缓解率在36%~56%，23%~35%的患者可以达到长期生存。紫杉醇、异环磷酰胺、顺铂可以达到70%的临床完全缓解［8］。另外一些化疗方案也可以选用，这些方案以往应用的经验很多［5］。也可以达到50%的临床完全缓解率。大剂量化疗加上骨髓移植也是可以选择的一个方案，如果以往治疗没有效果，那么骨髓移植也是一个选择，但是这个方案需要承担很多风险，目前对于卵巢恶性生殖细胞肿瘤应用不多，经验有限。但在睾丸恶性生殖细胞肿瘤治疗中，有患者应用大剂量化疗加骨髓移植并取得很好的治疗效果，但是也没有RCT的证据，所以作为一个标准的治疗还需要更多研究。对于复发及未控的卵巢恶性生殖细胞肿瘤应该鼓励患者参加临床试验，以期达到更好的治疗依据［9］。
3.2 一线方案治疗耐药的患者“铂类耐药”在卵巢恶性生殖细胞肿瘤没有明确的定义，常常是指对于一线治疗效果不好的患者，在睾丸的恶性生殖细胞肿瘤铂类耐药的定义是指肿瘤标志物从未达到正常的患者。铂类治疗4周内又有疾病反复的患者预后很差［10］。这些患者应该鼓励进入临床试验。或者使用超大剂量化疗加骨髓移植［11-12］。紫杉醇、草酸铂或者吉西他滨化疗可以达到10%~20%长期生存［13］。为提高生存率常常会选用多个药物联合化疗。有些患者可以通过超大剂量化疗加上骨髓移植达到临床完全缓解，但是这是试验治疗，没有足够的数据支持超大剂量化疗加骨髓移植作为耐药的复发性MOGCT的规范治疗。新药的应用也经验不足，例如Nedaplatin 是第二代铂类，可以减轻顺铂的肾毒性，作为治疗MOGCT的二线应用可以替代顺铂［14］。靶向药物的应用也在MOGCT中有报道，但是也是经验和数据不多，酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors）和抗血管生成因子（antiangioenic agents）在80% c-kit expres⁃sion表达阳性的无性细胞瘤和15%内胚窦瘤c-kitexpression表达阳性有一定抗肿瘤效果［15-16］。另一个Ⅱ期临床试验imatinib (gleevec) 在c-kit-posi⁃tive 复发耐药的睾丸恶性生殖细胞肿瘤中没有很好的抗肿瘤作用［17］。在绒毛膜癌和未成熟畸胎瘤中有EGFR受体及HER2表达阳性的患者，针对这些的靶向治疗还没有数据。抗血管生成因子贝伐单抗的应用目前有2例病例报道，治疗有效。而苏尼替尼（sunitinib）和沙利度胺（thalidomide）靶向治疗的报道中没有治疗效果［18-19］。4 复发性MOGCT的预后4.1 复发性无性细胞瘤无性细胞瘤预后较好，初始治疗后较少复发；如有复发，复发性无性细胞瘤对化疗或放疗都很敏感，即使复发也可达到很好预后。
4.2 复发性未成熟畸胎瘤由于有恶性程度逆转的特点，或挽救性化疗效果较差，可通过反复手术切除肿瘤而挽救成功。北京协和医院近年治疗的22例复发性未成熟畸胎瘤，通过挽救性化疗和手术切除肿瘤，疗效好，生存率91%。
4.3 复发性卵黄囊瘤是MOGCT中在治疗上最为困难的病例。北京协和医院近年收治的19例复发性卵黄囊瘤，挽救性治疗效果很差，存活率仅有26%
总之，对恶性生殖细胞肿瘤，只要采取规范性治疗，包括手术切除肿瘤、手术病理分期、术后规范化疗，可争取90%以上甚至100%的持续缓解率，如若初次化疗不规范，病情可能持续不缓解或复发。复发性恶性生殖细胞瘤中，积极争取再次肿瘤细胞减灭术，减轻瘤负荷，为术后的化疗奠定基础。对于复发瘤患者，术后的化疗至关重要，强调及时、足量、正规。化疗的疗程数强调个体化，有阳性肿瘤标志物的患者治疗应持续至肿瘤标志物降至正常后2个疗程。无阳性的肿瘤标志物的患者治疗应持续4～6个疗程。无性生殖细胞瘤和未成熟畸胎瘤对再次化疗或手术仍有效，预后好。而卵黄囊瘤则效果很差。卵巢胚胎癌及原发绒癌很少见，治疗经验少，须要继续探索研究有效的治疗方案。