2015 年 3 月 12 日，随着第 20 届美国国家综合癌症网络（NCCN）年会的召开，NCCN 指南进行了最新一次的更新，其中包括乳腺诊治的一系列方案，本文整理了指南中晚期乳腺癌的全身治疗方案，包括内分泌及靶向治疗，供读者参考。

一、概述

    乳腺癌目前仍是美国女性最常见的恶性肿瘤。2014 年全美共有 235030 名女性被诊断为浸润性乳腺癌，40430 名患者死于乳腺癌。另外 2013 年有 64640 名女性被诊断为原位癌（导管原位癌和小叶原位癌）。过去十年乳腺癌的发病率稳步上升，死亡率却在下降，这得益于早期诊断及更有效的治疗。

二、更新要点

   本次指南在晚期乳腺癌诊疗上的更新不多，主要包括：

   1. 乳腺癌转移患者，应对转移灶再次活检以确定 ER/PR 及 HER-2 状态。如果无法安全取得活检样本，则按照原发肿瘤的 ER/PR 及 HER-2 检测结果治疗。

   2. 唑来膦酸的最佳使用方案是 1 月 1 次，持续 12 个月后减为 3 月 1 次。

   3. 有限的研究显示，ER、HER-2 阳性并且应用芳香化酶抑制剂的绝经后病人中加用曲妥珠单抗或者拉帕替尼，在无进展生存期（PFS）方面有所获益，但无证据显示总生存期（OS）延长。

   4. 已经接受化疗和曲妥珠单抗治疗的乳腺癌转移患者，可考虑采用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗的方案，同时结合或者不结合细胞毒药物（如长春瑞滨、紫杉醇）。

 三、病情检查与评估

    1. 怀疑乳腺癌复发或转移患者，建议行胸部 CT 和腹部±骨盆 CT 或 MRI 检查。

    2. 患者有中枢神经系统症状时，建议行脑部 MRI 检查。

    3. 当 PET/CT 在 PET 和 CT 两部分都清楚提示骨转移时，可不必行骨扫描或氟化钠 PET/CT 检查。

    4. 专家组不推荐使用氟化钠 PET/CT 作为乳腺癌复发转移的检查手段，除非其他检查不能明确评估目前病情。

    5. 初次复发与疑似转移的病灶需再行组织活检。

    6. 对遗传性乳腺癌高风险患者应进行遗传咨询。

    7. 由于原发肿瘤 ER/PR 及 HER2 检测可能存在假性结果，因此建议再次检测转移灶 ER/PR 及 HER2 状态，特别是在初始未知或初始阴性或未过表达的情况下。

四、局部 / 区域复发治疗

    1. 局部复发的乳腺癌患者如可能则行手术再切除。如最初未接受放射治疗，于术后行胸壁、锁骨上淋巴结、锁骨下淋巴结照射。必要时先予全身治疗，达到最佳缓解率后再行手术切除。

    2. 对于初治局部病灶切除术的局部复发患者，行全乳切除术 + 腋下淋巴结清扫。

    3. 区域复发的患者均应对胸壁、锁骨上淋巴结、锁骨下淋巴结及相应区域淋巴结进行放射治疗。

    4. 局部治疗后应继续全身治疗

 五、骨转移的治疗

      骨转移是乳腺癌最常见的远处转移，其发生率为 49%-60%，骨转移本身一般不直接构成生命威胁，但造成的骨相关事件会导致患者极度痛苦，严重影响他们的生活质量。因此对骨转移的治疗具有重要意义。

     1. 对于预期生存期≥3 个月、肌酐＜3.0mg/dl 的乳腺癌骨转移病人，应在常规化疗、内分泌治疗的方案中加入狄诺塞麦、唑来膦酸或帕米膦酸二钠抗骨质破坏，特别是溶骨性骨转移和 / 或承重骨骨转移的患者（一类推荐）。

    2. 对于溶骨性骨转移，唑来膦酸优于帕米磷酸。

    3. 研究显示双磷酸盐药物和狄诺塞麦的使用有可能导致下颌骨坏死（发生率约 5.48%），较差的口腔基础健康状况或服药期间的牙科手术是已知的危险因素。因此建议患者在接受上述药物静脉给药前，进行牙科检查与预防性处理，并在治疗期间尽可能避免牙科操作。

    4. 没有研究显示双磷酸盐或狄诺塞麦的使用对总生存期有影响。

    5. 服用双磷酸盐类药物期间应同时补充钙和维生素 D，每日剂量为：钙 1200-1500mg，维生素 D3 400-800IU。

    6. 目前的研究数据支持双磷酸盐的治疗时间为 2 年。

 六、内分泌治疗

     ER 和 / 或 PR 阳性的晚期乳腺癌患者适合内分泌治疗，主要包括非甾体类芳香化酶抑制剂（Non-steroidal Aromatase Inhibitors; 阿那曲唑和来曲唑）、甾体类芳香化酶抑制剂（Steroidal Aromatase Inhibitors; 依西美坦）、选择性雌激素受体调节剂（Selective Estrogen Receptor Modulators-SERMs; 他莫昔芬、托瑞米芬）、选择性雌激素受体下调剂（Selective Estrogen Receptor Down-odulators,SERDs; 氟维司群）；对于大多数接受他莫昔芬治疗的绝经前晚期乳腺癌患者，卵巢去势或切除配合内分泌治疗方案也是合适的选择。

    1. 近 1 年内接受过内分泌治疗的 ER 和 / 或 PR 阳性的绝经前患者，建议卵巢去势或切除，依照绝经后内分泌治疗方案进行治疗；1 年内未接受过内分泌治疗的绝经前患者也可给予 SERMs（他莫昔芬、托瑞米芬）治疗。

    2. 近 1 年内接受过内分泌治疗的 ER 和 / 或 PR 阳性的绝经后患者可继续原方案治疗直至疾病进展；1 年内未接受内分泌治疗的绝经后患者，建议予芳香化酶抑制剂（Aromatase Inhibitors-AIs; 阿那曲唑、来曲唑或依西美坦）或 SERMs（他莫昔芬、托瑞米芬）或 SERDs（氟维司群）治疗。

    3. 由于 ER/PR 检测存在假阴性可能，因此非内脏转移或无症状内脏转移瘤的乳腺癌转移患者即使激素受体阴性仍可考虑采用内分泌治疗，特别是临床特征提示激素受体阳性可能的患者（如长无病生存期、局限的复发灶、进展缓慢的病灶、高龄等）。

    4. 一项三期临床试验表明 500mg 氟维司群对比 250mg 剂量在无进展生存期（PFS）上有获益（HR 0.8），最终分析结果显示中位总生存期（OS）延长 4.1 个月（26.4 ：22.3），死亡风险降低 19%（HR 0.81）。

   5. 对于曾接受抗雌激素药物治疗并且用药时间不超过 1 年的绝经后乳腺癌复发患者，有证据支持使用 AI 作为一线治疗方案。

    6. 乳腺癌内分泌治疗耐药的机制之一为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian Target Of Rapamycin-mTOR）信号转导通路的激活。一项意向性分析显示他莫昔芬联合依维莫司对比他莫昔芬单药在治疗内分泌药物耐药的患者有较大优势（PFS 8.5m： 4.5m）。但在另一项 BOLERO-2 试验中，来曲唑联合依维莫司对比来曲唑单药的结果无差异。两项实验结果不一致的原因未知，可能与病人之前接受的内分泌治疗程度和药物种类有关。

    7. BOLERO-2 试验显示依西美坦联合依维莫司能够显著延长绝经后激素受体阳性、非甾体类芳香化酶抑制剂治疗后发生复发或进展的乳腺癌患者的 PFS。专家组强烈建议符合 BOLERO-2 入组标准的患者采用上述方案治疗。

 七、化疗及靶向治疗

    指南建议激素受体阴性、转移灶不局限于骨头或软组织并且有明显症状，或激素受体阳性但内分泌治疗无效的乳腺癌晚期患者可以接受化疗。

    1. 单药方案中，艾日布林适用于曾接受过至少两种含有蒽环类和紫杉类化疗方案的乳腺癌转移病人。艾日布林在 OS、PFS 上相比其余单药方案均有较大优势。

    2. 对 HER2 阳性的晚期乳腺癌患者的一线方案为帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗 + 多西他赛（一类推荐）或帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗 + 紫杉醇。

    3. 对于曾接受过曲妥珠治疗的晚期患者，建议使用 T-DM1 治疗。

八、总结

     晚期乳腺癌的治疗方案很多，尽管有大量的临床使用做依据，但目前仍没有一种方案能达到最大疗效最小毒性，因此病人不应该满足于仅仅接受目前水平的治疗方法。病人和临床医生都有责任来探索最合适的治疗方法。