中国医学前沿杂志（电子版）2009 第2期 作者：杨慧霞
单位：北京大学第一医院 入站时间：2010-01-20 13:19:00

近年随着医学诊治手段不断提高，我国产科领域已取得突飞猛进的发展，在降低我国孕、产妇及围产儿的死亡率方面取得了很好的成绩。目前，部分沿海发达地区孕、产妇死亡降低到20/10万，与发达国家接近。2009年北京市孕、产妇死亡率已降到15/10万以下。
导致我国孕、产妇死亡的首位原因仍是产后出血，基于绝大多数产后出血所致孕、产妇死亡是可避免的，并且可以创造条件避免，这关键在于早期诊断和正确处理。我国各级政府为减少孕、产妇死亡，尤其产后出血所致死亡，已经采取了许多相应措施。中华医学会妇产科分会产科学组于2009年制定了符合我国国情的产后出血诊治指南[1]，旨在规范和提高我国妇产科医生对产后出血的预防、干预和处理能力，以减少孕、产妇出现严重并发症和死亡的发生。
20世纪70年代以来，产科研究逐渐涉及胎儿和新生儿。随着胎儿监护手段不断提高以及促胎儿肺成熟技术的发展，围产儿死亡率明显下降。胎儿畸形是目前导致围产儿死亡的主要原因之一，进一步提高我国出生人口质量，减少畸形儿出生是产科领域比较关注的问题。
1　出生缺陷的防治策略
我国是出生缺陷高发国家之一，出生缺陷不但已经成为我国围产儿、婴幼儿的主要死亡原因，而且部分存活者因严重残疾给家庭、社会带来沉重的经济负担与精神压力，成为我国人口安全问题面临的严峻挑战之一。提高出生人口素质是我国的重要国策，积极实施一级、二级干预是提高出生人口素质的重要措施。国家科技部在“十五”和“十一五”科技支撑计划中均重点支持产前筛查和产前诊断的研究。
1.1　产前筛查　唐氏综合症是足月活产儿中最常见的染色体异常。20世纪90年代末，我国逐步开展了中孕期母血清生化指标联合筛查唐氏综合症。筛查高危者进一步进行羊水穿刺、羊水细胞培养及染色体核型分析，对降低我国唐氏综合症儿的出生起到一定的作用。
通过对中国孕妇妊娠中期血清二联筛查（AFP、f-βHCG）多中心、大样本前瞻性研究，获得了中国妊娠中期孕妇人群的正常值范围，对推动我国产前筛查工作起了重要作用[2]。我国目前广泛开展的是检测费用相对较低的中孕期母血清上述二联标志物筛查，假阳性率多在5%～8%，检出率在60%以上。但值得注意的问题是，很多筛查单位由于缺乏良好的环节质量管理，标准化操作规程不健全，忽略影响筛查结果的因素控制以及最终妊娠结局随访率低下，使筛查效果不确切，造成人力、财力的严重浪费，给孕妇及其家庭带来不必要的精神负担。为提高产前筛查效力应重视筛查各环节的质量管理，建立质量控制体系，各实验室在临床应用前必须根据自身情况进行校正[3]。产前筛查质量的评价主要根据产前筛查结果与妊娠最终诊断的符合率。所以，对所有参加产前筛查的孕妇跟踪随访至得到明确诊断十分重要。详细记录妊娠结局及胎儿或新生儿的异常情况。
1.2　快速诊断方法在临床应用　随着产前筛查的广泛开展，目前常规羊水、绒毛细胞培养及染色体核型分析的能力远远不能满足需求，为此，国内学者不断探索更快捷、简便的分子细胞学/分子遗传学方法，如荧光原位杂交（FISH）、比较基因组（CGH）、微阵列CGH、光谱核型分析（SKY）以及定量荧光PCR、实时荧光PCR等。上述快速诊断方法已陆续在临床上应用。另外，孕妇外周血中胎儿游离DNA及RNA的发现为无创性产前诊断提供了新途径，目前这一领域研究取得了突破性进展，为今后临床应用奠定了基础。
1.3　二维超声筛查　胎儿染色体疾病与许多超声标记物相关，如颈部NT增厚、鼻骨缺失、轻度的脑室扩张、脉络丛囊肿、心脏和肠道强回声以及严重的胎儿发育受限等。因此，应尽快将超声标记与现有的筛查方法有机结合，提高产前诊断检出率。我国以医院为基础的出生缺陷监测结果表明，胎儿结构畸形是最常见的出生缺陷，利用孕中期二维超声筛查是产前筛查胎儿结构畸形主要手段，可检出多数出生缺陷胎儿。在超声产前筛查的基础上，进行超声产前诊断，有条件的地区医院对于特殊病例可以联合MRI进一步提高胎儿结构畸形的产前诊断准确率。总之，胎儿作为一个独立的个体，胎儿疾病的治疗对改善围产儿结局意义重大。随着胎儿输血、引流和激光治疗技术的发展，胎儿治疗学、胎儿手术学正在蓬勃发展，我国也开始这方面探索[4]。
2　健康与疾病发展起源学说对产科领域的挑战
上世纪90年代英国David Barker教授进行了一系列的研究，揭示孕期营养缺乏、胎儿低出生体重对其成年期心血管疾病、高血压病、糖代谢异常、中心性肥胖和血脂异常等一系列疾病的发生有重要影响，David Barker在此研究基础上提出了“成人慢性疾病胎儿起源”的假说，该领域研究受到全球学者的关注，使医学界对胎儿的营养、代谢发育研究更加重视[5]。
近年来，该领域研究发展迅速，大量临床流行病学及动物实验等研究证明胎儿在宫内发育中受到遗传、宫内环境的影响，如孕妇营养、糖皮质激素暴露等均能影响胎儿发育编程（early life programmingand imprinting），这不仅会影响胎儿期的生长发育，并可能产生持续的结构功能改变，导致将来一系列成年期疾病的发生，同时，出生后生命早期的生长方式也对成人期发病存在重要影响。基于胎儿宫内以及出生后发育可塑期婴儿生长特点也对将来疾病的发生产生一定的影响，2000年国际上正式提出健康与疾病的发育起源学说（developmental origins ofhealth and disease，DOHaD）[6,7]。目前围绕宫内环境对成年疾病影响的机制，涉及胎儿发育关键阶段营养以及其他因素，通过对基因表达的影响，即表观遗传学引发疾病的发生，这种基因调控功能改变可以隔代间相传[8,9]。
我国的研究资料也进一步证实上述研究结果。利用我国三年自然灾害期间出生的人群作为研究对象，结果显示：胎儿生命早期遭受食物供给不足、营养不良会导致成年后肥胖危险性增加。中国安徽与广西在1959～1960年困难时期出生者成年后精神分裂症发病也增加2倍，孕期饥饿使得胎儿早期发育受到影响，导致以后精神分裂症发生危险增加，可能是通过甲基化的机制（epigenetic effect）影响到后代表型的改变。2009年在智利召开的第六届国际DOHAD大会上，许多临床和基础研究结果表明胎儿发育早期的宫内营养环境可以通过表观遗传学调控影响成年疾病的发生。
另外，胎儿出生体重与成年后患2型糖尿病的危险性之间呈“U”型关系，即胎儿宫内能量供给过度，胎儿高血糖暴露等导致胎儿高出生体重，尤其机体所含脂肪组织过多均增加胰岛素抵抗和心血管疾病发生风险。目前，我国孕期营养缺乏已减少，但是孕期营养过剩、胎儿高血糖的暴露对健康的影响值得关注。我国学者以从临床流行病、动物模型等方面对这一领域进行研究[10，11]。初步研究表明宫内或生后早期不利的环境因素使胎儿或婴幼儿DNA甲基化或组蛋白的共价修饰发生改变，导致出生后胰岛素作用的主要靶器官存在胰岛素相关信号通路的基因表达异常，致葡萄糖不能被恰当利用，机体出现不同程度的胰岛素抵抗，但在生后早期这种改变有一定程度的可逆性。国家科技部“十一五”科技支撑计划将重点支持宫内环境与代谢综合征的相关性及预防控制研究，主要研究宫内环境与儿童代谢综合征的相关性；宫内环境与子代早期生长模式等因素与儿童代谢综合征各组分或预示因子的相关性；筛选确定生命早期儿童代谢综合征的早期预警指标等。
总之，目前我国孕期营养不合理、妊娠期糖代谢异常发生增加等导致巨大儿发病率明显升高，与之伴随的成年肥胖、2型糖尿病发生也会明显增加。呼吁国内产科以及相关领域的工作者应关注孕期合理营养指导，给胎儿提供一个理想的宫内环境，同时重视出生后早期生长监测，这对减少危害我国成年人健康的慢性疾病如2型糖尿病、肥胖、高血压以及冠心病等将起到重要作用。DOHaD学说的提出让人们更加深入意识到产科工作的质量会影响几代人的健康问题。
3　妊娠期并发症的诊治进展
3.1　妊娠期糖尿病诊断与治疗进展
近年随着妊娠期糖尿病筛查的普及，广大产科医生认识提高，我国妊娠期糖代谢异常的检出率不断增加。但是，长期以来其诊断标准国内外尚不统一，导致诊断的混乱。为解决这一问题，美国国立卫生研究院（NIH）资助进行了高血糖与不良妊娠结局的研究（hyperglycemia andadverse pregnancy outcome study，HAPO)。该研究历时7年，收集2000年7月～2006年4月9个国家15个医学中心25 000余例孕妇入组，检查其妊娠24～32周75g OGTT结果。如果空腹血糖＞105 mg/dL（5.8 mmol/L）或OGTT 2h血糖＞200mg/dL（11.1 mmol/L）接受治疗。其他孕妇进行随诊观察，了解不同血糖水平与围产儿结局。根据HAPO研究结果[12]，提示在空腹血糖≤105 mg/dL（5.8 mmol/L）或OGTT2 h血糖≤200 mg/dL（11.1 mmol/L）孕妇中，随着血糖值升高，围产儿不良结局逐渐增加。在此研究结果基础上，国际妊娠期糖尿病专家组推荐妊娠期糖尿病（GDM）诊断标准。孕期进行OGTT试验时，葡萄糖负荷应采用75 g葡萄糖，空腹血糖5. 1mmol/L（92 mg/dl），服糖后1h血糖10.0 mmol/L（180 mg/dl），服糖后2 h血糖8.5mmol/L（153 mg/dl）。此推荐标准比以往GDM诊断标准降低，其益处在于，通过对诊断出的GDM进行合理饮食指导，必要时增加胰岛素可以降低轻度血糖升高导致的胎儿过度生长发育、巨大胎儿、肩难产和剖宫产的风险[13]。
长期以来，妊娠期高血糖控制主要应用胰岛素，孕期禁用口服降糖药，近年许多研究显示，格列苯脲几乎不透过胎盘，GDM孕妇在孕13周后应用是安全有效的，但尚不建议在孕前患有糖尿病的孕妇中应用。二甲双胍属FDA B类药物，妊娠前和妊娠早期应用不增加胎儿畸形和流产的发生，该药在GDM孕妇妊娠中、晚期应用可以有效控制血糖，但其远期安全目前仍有争议。目前不建议常规孕中、晚期应用二甲双胍。胰岛素的类似物门冬胰岛素（诺和锐）是目前唯一批准可以安全用于妊娠的胰岛素类似物，在有效控制餐后血糖避免低血糖发生等方面优于普通人胰岛素。另外，孕前糖尿病患者其胎儿畸形和围产儿死亡率较高，通过孕前严格控制血糖维持孕早期血糖正常可明显降低胎儿畸形的发生风险。对于准备妊娠的糖尿病患者，建议应将口服药物改用胰岛素控制血糖，并尽量将血糖控制接近正常，HbA1c＜7%后再怀孕，以改善围产结局。
3.2　HELLP综合症的治疗进展
HELLP综合征是指子痫前期并发溶血（hemolysis，H）、肝酶升高（elevated liver enzymes，EL）和血小板减少（low platelets，LP）等综合症，属于一种严重的妊娠期并发症，发生率为0.5%～0.9%，占重度子痫前期的10%～20%。HELLP综合征常可引起多种严重的合并症，如胎盘早剥、DIC、急性肾衰、肺水肿和肝被膜下出血等，也常引起胎儿生长受限和早产及相关并发症，严重影响母儿预后。因此，临床对HELLP综合征正确及时的处理很重要。近年来，循证医学证据对HELLP综合征的处理和远期预后提出了新的观点。
迄今为止任何药物并不能治愈HELLP综合征，最有效的方法为终止妊娠。HELLP综合征的治疗原则为≥孕34周者立即终止妊娠，＜孕34周者在母儿病情平稳的情况下，可以积极治疗48小时内终止妊娠。治疗措施包括：
（1）常规硫酸镁预防抽搐；
（2）降压药物使血压维持在150/100 mmHg以下；
（3）使用糖皮质激素稳定病情及促胎儿肺成熟；
（4）酌情补充血液制品，纠正凝血功能障碍；
（5）严密监测病情，评价胎儿宫内状况。
长期以来，大剂量地塞米松被认为可以短时间内提升血小板，改善HELLP孕妇病情，并广泛应用于临床。其用法为10 mg静脉注射，间隔12小时1次至分娩，产后持续血小板减少或产后HELLP综合征可继续用2次。以后5mg静脉注射，12小时1次至血小板计数≥100×109/L及LDH下降。推测其作用机制为减轻水肿、抑制内皮活化、减少血管内皮的损伤、增加肝脏血流、减少肝细胞死亡、预防血栓性微血管溶血和减少血小板消耗。以往的回顾性研究和小样本随机对照研究表明，大剂量地塞米松可以降低孕产妇病率，短时间内提升血小板，减少出血，增加椎管内麻醉及阴道分娩的几率。Sibai总结了5项RCT的结果[14]，发现大剂量地塞米松可以改善孕产妇的实验室检查结果，但并未降低孕产妇的病率和改善妊娠结局。Fonseca等[15]做了迄今为止最大样本的RCT研究，包括60例产前和72例产后，发现大剂量地塞米松并未降低孕产妇的合并症，如急性肾衰、肺水肿和少尿，也并未减少实验室检查指标（Plt、AST、LDH）的恢复时间，未减少降压药和血液制品的使用，因而不支持常规使用大剂量地塞米松。关于产后应用地塞米松能否加快恢复，目前的随机对照研究表明，产妇合并症、住院时间和实验室化验检查结果恢复过程等并未得到改善[16]。因此，目前并无充足的证据支持大剂量地塞米松治疗，对＜34周的早产HELLP患者，推荐单疗程促肺成熟治疗。糖皮质激素不能治愈HELLP综合征，只有分娩才是最有效的措施，即使母儿病情平稳者，使用糖皮质激素促肺完成后应积极终止妊娠。
子痫前期和HELLP综合征的患者再次妊娠血压升高的发生率为20%～50%，HELLP综合征的复发率为2%～6%。子痫前期是冠心病独立的危险因素。子痫前期和HELLP综合征的患者患心血管疾病和慢性高血压的风险亦升高。在肾脏损害方面，Jacquemyn等对HELLP综合征的患者随访5年，发现其肾功能和正常妊娠后的妇女相比无差异。在肝脏损害方面，由于肝脏再生能力很强，HELLP综合征产后随访肝功能均可恢复正常，合并肝脏破裂者远期肝功能亦正常，亦有再次正常妊娠的报道。
然而，关于再次妊娠和远期肾功能的随访结局，最近的文献提供了新数据和新进展。Habli等[17]随访了128例HELLP综合征的患者，其中有53例再次妊娠，有24%的患者再次并发HELLP综合征，28%并发子痫前期。慢性高血压的发生率为33%，高于以往文献的数据。抑郁的发生率为32%，焦虑的发生率为26%，而以往的文献对HELLP综合征产后精神障碍的随访很少关注。此研究中产后5年肾脏疾病需行透析的发生率为2.4%（3例），明显高于与以往文献的数据，但应看到有4例HELLP患者产前即需要透析治疗。此研究比较了孕28周前和孕28周后发病患者的远期预后，两组并无差别，孕28周前发病的患者似乎更易患慢性高血压。本研究为回顾性，存在选择偏倚、回忆偏倚的问题，且研究对象均为白种人。
总之，HELLP综合征是产科的危急重症[18]，临床应高度重视。目前广泛应用的大剂量激素疗法缺乏循证学证据的支持，尚需大样本研究进一步评价。对于其远期结局随访也需要更深入的研究，从而为临床处理提供循证依据。

参考文献

1 中华医学会妇产科学分会产科学组．产后出血预防与处理指南（草案）[J]．中华妇产科杂志，2009，44：554-557．
2 边旭明，刘俊涛，戚庆炜等．对孕中期妇女行血清学二联指标筛查胎儿唐氏综合症的多中心前瞻性研究[J]．中华妇产科杂志，2008，43：805-809．
3 胡娅莉．重视筛查质量控制，提高产前诊断水平[J]．中华围产医学杂志，2009，12：81-83．
4 马继东，叶蓁蓁，黄醒华等．先天性畸形的产前诊断、围产期管理及随诊网络的建立与初步实践效果分析[J]．中华围产医学杂志，2009，12：98-101．
5 Baker DJ. Fetal origins of coronary heart disease[J]. BMJ, 1995, 311:171-174.
6 杨慧霞．健康疾病的发育起源学说引发的思考[J]．中华围产医学杂志，2008，11：157-158．
7 Gluckman PD, Hanson MA, Cooper C, et al. Effect of in utero and early-lifeconditions on adult health and disease[J]. N Engl J Med, 2008, 359(1):61-73.
8 Gluckman PD, Hanson MA, Buklijas T, et al. Epigenetic mechanisms thatunderpin metabolic and cardiovascular diseases[J]. Nat Rev Endocrinol, 2009,5(7):401-408.
9 Gluckman PD, Hanson MA, Bateson P, et al. Towards a new developmentalsynthesis: adaptive developmental plasticity and human disease[J]. Lancet, 2009,373:1654-1657.
10 刘洪慧，张玉丽，杨慧霞．子宫内高血糖环境与子代成年期瘦素抵抗的动物实验研究[J]．中华妇产科杂志，2009，44（11）：841-845．
11 刘洪慧，张玉丽，杨慧霞．宫内高血糖环境及生后早期过度喂养对子代大鼠代谢的远期影响[J]．中华围产医学杂志，2009，12（11）：430-433．
12 Eran Hadar, Jeremy Oats, Moshe Hod. Towards new diagnostic criteria fordiagnosing GDM: the HAPO study[J]. J Perinat Med, 2009, 37(5):447-449.
13 Landon, MB, Spong, CY, Thom E, et al. A Multicenter,Randomized Trialof Treatment for Mild Gestational Diabetes[J]. N Engl J Med,2009, 361:1339-1348.
14 Sibai BM. Diagnosis, controversies, and management of the syndrome ofhemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count[J]. Obstet Gynecol,2004, 103:981-991.
15 Fonseca JE, Mendez F, Catano C, et al. Dexamethasone treatment does notimprove the outcome of women with HELLP syndrome: a double-blind,placebo-controlled, randomized clinical trial[J]. Am J Obstet Gynecol, 2005,193:1591-1598.
16 Haram K, Svendsen E, Abildgaard U. The HELLP syndrome: Clinical issues andmanagement. A Review[J]. BMC Pregnancy and Childbirth, 2009, 9:8.
17 Habli M, Eftekhari N, Wiebracht E. Long-term maternal and subsequentpregnancy outcomes 5 years after hemolysis, elevated liver enzymes, and lowplatelets (HELLP) syndrome[J]. Am J Obstet Gynecol, 2009, 201: 385.e1-e5.
18 Lee NM, Brady CW. Liver disease in pregnancy[J]. World J Gastroenterol,2009, 15file:///C:/Users/gao/AppData/Local/Temp/msohtml1/01/clip_image001.gif: 897-906.