妊娠期宫颈癌诊治进展

      宫颈癌被认为是妊娠期最流行的恶性肿瘤, 发生率较高, 大约每万次妊娠中可发生 1 ～ 10例。妊娠期宫颈癌高发年龄为 30～ 35岁, 高危因素是人乳头瘤病毒 (human papillomavirus,HPV)感染, 其中 HPV16最常见。研究显示, 妊娠对 HPV的感染率无影响, 孕妇与非孕妇高危型 、低危型 HPV感染差异无统计学意义。但妊娠可增加 HPV的病毒负荷量。妊娠期是宫颈癌早期诊断的特别时机,因为产前检查包括宫颈的肉眼形态学检查、细胞学检查和双合诊。妊娠期宫颈癌中, FIGOⅠ期占 69% ～ 83%, Ⅱ期 11%～ 23%, Ⅲ期 3%～ 8%, Ⅳ期 0～3%, 而非妊娠期宫颈癌则分别为 42%、35%、21%和 2%。 由此可见, 妊娠期宫颈癌以Ⅱ A期前的早期宫颈癌为主, 这不仅与规范的产前检查有关, 还因为晚期宫颈癌可阻碍妊娠。妊娠期宫颈癌大多数是鳞癌(>80%),其余几乎都是腺癌。

1　妊娠期宫颈癌的诊断

      1. 1　体征和症状　大多数Ⅰ期患者无症状。有症状时多表现为异常的阴道流血(大多数是性交后流血 )及分泌物改变。其诊断前的症状期平均为 4. 5个月。一些产妇常因担心流产而拒绝阴道或宫颈细胞学检查, 故而导致诊断延迟。此外, 宫颈在妊娠期高雌激素水平的作用下, 会发生鳞柱交界外移, 肉眼观似 “糜烂”, 而且妊娠后的宫颈外观与质地也会随着宫颈消失、扩大以及颜色的改变而变化, 属于正常生理状态, 应与宫颈病变相鉴别。 1. 2　妊娠宫颈细胞学检测价值　宫颈细胞学筛查是发现妊娠期宫颈癌及癌前病变的有效方法。研究显示, 妊娠期异常巴氏涂片发生率为 5% ～ 8%, 与非妊娠期相同, 其中 1. 2%是宫颈癌;细胞学与最终诊断的完全符合率是 55. 6%,严重程度相差一级的符合率是 77. 8%, 说明妊娠期异常巴氏涂片与宫颈病变明显相关。但应注意, 妊娠期高雌激素水平可导致宫颈腺体和间质的改变, 致使读片医生对宫颈病变产生过高评估。此外, 妊娠期识别非典型腺细胞(AGC)特别困难,因其易与宫颈管内膜原位癌或腺癌混淆。因此,掌握妊娠宫颈特有的变化对鉴别诊断十分重要。 1. 3　妊娠期阴道镜和活检的诊断意义　所有妊娠期宫颈细胞学异常者都须行阴道镜检查。它能排除宫颈癌, 使明确的治疗延迟至产后, 减少胎儿及母体的风险。此外,也能辅助确定宫颈癌, 避免延迟诊断, 导致病情发展, 错过可治疗期。 妊娠期宫颈生理性改变的优点是 90%～ 100%产妇可 观察到鳞柱交界。缺点是宫颈化生移行显著, 增加了阴道镜异常改变的图像, 可模糊真正的恶性疾病;而且宫颈血管的增多也夸大了非成熟化生上皮对醋酸的反应, 易出现与宫颈重度病变相混淆的图像。研究显示, 阴道镜检查与最终诊断相同、过高和过低估计者分别是 72. 4%、17. 6% 和 9. 8%。此外, 妊娠期宫颈暴露困难、黏液难以清除、 脆性增加、易接触性出血, 都增加了阴道镜检查难度。 因此,在具有代表意义处取活检至关重要。妊娠期阴道镜下活检行组织学诊断和最终诊断完全相同或严重程度仅差一 级者分别为 83. 7%和 95. 9% 。故仍是准确、可信的。 妊娠期宫颈锥切的病变残留率高达 50%。因此, 仅用于诊断而非治疗, 其绝对适应证是排除宫颈 (微小 )浸润癌,以决定妊娠结束的时间和方式。否则,宫颈锥切一定要等到产后进行。锥切易造成早产、流产、出血、胎膜早破和绒毛膜羊膜炎等, 其中出血风险随着孕周的增加而上升。 Robova等研究显示, 为最大程度地减少自然流产和出血,为排除宫颈(微小)浸润癌而进行的宫颈锥切理想时间是孕24周前, 特别是孕 14 ～ 20周。孕 24周后,锥切活检应被延迟至胎儿成熟、结束分娩后再进行。此外,妊娠期不能行宫颈搔刮术, 可用细胞毛刷代替,以防胎膜早破。1. 4 放射影像学检查的辅助作用　通过放射影像学进行临床分期是可能的、必要的。 X线、同位素扫描和 CT应尽 量避免,但超声可以应用, 评估累及肝脏和泌尿生殖病变。磁共振成像(MRI)检查对评估累及的邻近组织和转移性淋巴结有帮助, 但妊娠期使用 MRI对人类胚胎或胎儿是否安全尚无定论, 临床应用需谨慎, 尤其在妊娠 12周前不推荐应用。此外, 妊娠期 FIGOⅠ期以上的宫颈癌或高危组织学如腺癌、小细胞癌等, 应用腹部保护的胸部 X线来评估肺转移灶是合理的。胎儿对放射具有剂量依赖性, <10cGy 对胎儿无较大影响, 10～ 15cGy增加风险, ≥250cGy大多数 可致畸, >3000cGy可致流产。此外, 放射线副反应与 孕周也有关:孕周越小,损害越大。

2　妊娠期宫颈癌及癌前病变的处理

      2. 1　妊娠期宫颈癌前病变　妊娠期宫颈上皮内瘤变(cervicalintraepithelialneoplasia,CIN)产后消退率较高,由明确的癌前病变进展为微小浸癌者十分罕见, 可密切随访至足月。即每 6～ 8周行细胞学和阴道镜检查, 必要时行阴道镜下活检。产后 8周建议应用细胞学、阴道镜和组织学检查重新评估以获得最终诊断。 如诊断明确可直接治疗, 此法称为二步治疗(two-steptreatment)。但二步治疗可导致 6%～ 33%的患者产后随访丢失, 故应忠告患者定要 规范随诊。Robova等报道, 在随访的 62例妊娠期高度鳞状上皮内病变 (HSIL)中, 22. 6%完全消退, 27. 4%消退至 LSIL,40. 3%持续, 只有 9. 7%发展为微浸癌, 而在随访的 82例低度鳞状上皮内病变 (LSIL) 中, 48. 8%完全消退, 29. 2%持续, 22%发展为 HSIL。因此, 他们认为, 对妊娠期 LSIL和 HSIL进行充分随诊是相对安全的。 Kaplan等也报道, 大多数妊娠期 LSIL产后病变消退或持续, 几乎所有的 HSIL产后病变持续, 少有发展为宫颈早期浸润癌的。 Boardman等研究显示, 妊娠期不能明确意义的不典型鳞状细胞 (ASC-US)、LSIL比 HSIL具有更少的病情发展机会。因此, CINⅠ、Ⅱ的孕妇可严密观察至足月,若产后 6周 仍为 CINⅠ或 Ⅱ, 则按非孕期处理。而 CINⅢ者应根据孕周及是否渴望生育来决定, 可采用 CINⅠ、Ⅱ的处理方法, 也可先终止妊娠, 待治愈后再妊娠。特别提示, 分娩方式不影响妊娠期 CIN的预后。 2. 2　妊娠期浸润癌　妊娠期宫颈癌的处理主要根据诊断时的孕周、分期分级和患者的生育愿望而决定, 建议实行个体化治疗。 2. 2. 1　孕 12周前宫颈癌的处理 　应建议终止妊娠 ,立即治疗, 即行包含胎儿的根治性子宫切除术或放射治疗。对于年轻、健康的早期宫颈癌患者, 手术治疗更可取, 因为它能避免放疗引起的并发症, 还能保留卵巢功能, 并允许医生手术时探查盆腔发现可能的转移病灶。放射治疗主要应用于那些不适合手术治疗的患者 ,开始先行体外放疗, 待自然流产后, 改为腔内放疗。妊娠晚期宫颈癌 (Ⅱ B期、Ⅲ期和 Ⅳ期 )十分罕见。此时应以母体治疗为重 ,建议放疗和化疗。顺铂不仅能直接作用于肿瘤细胞, 而且还可作为放射敏感物加强肿瘤对放疗的反应, 以顺铂为基础的放化疗联合治疗生存率比单独放疗增加了 12% 。此外, 新辅助化疗 (neo-adjuvant chemotherapy,NACT)后再手术, 可使 5年生存率比单独放疗增加 15%。 2. 2. 2　对于妊娠 12周后、胎儿无法存活者的宫颈癌处理 2. 2. 2. 1　不渴望生育宫颈癌患者、局部晚期、分化不良的 鳞状细胞癌或腺癌及所有妊娠期宫颈癌有进展者均应立即 终止妊娠进行治疗Ⅰ A期、Ⅰ B期、Ⅱ A期治疗方法的选择 主要依靠孕龄。孕 20周前的治疗为胎儿原位根治性子宫切除术。孕 20周后的治疗为先排除胎儿再行根治性子宫切除术。一般采用剖宫产排除胎儿, 因为此时自然流产的失败率较高。一些局部晚期的病变应选择以顺铂为基础的放化疗或 NACT后再手术治疗。 2. 2. 2. 2　渴望生育且不具备以上情况者FIGOⅠ A 1且无淋巴血管累及的产妇可行宫颈锥切术, 如切缘无浸润癌灶则为完全治疗, 其最佳治疗时间是妊娠 14～ 20周。术后整个孕期应每 4周行阴道镜检查。产后 6 ～ 8周, 应用细胞学、阴道镜、组织学重新评估。如产后细胞学或浸润深度有疑问,可考虑重复锥切。此外, Ben-Arie等报道 1例妊娠 15周诊断为宫颈癌Ⅰ A 2的未产女性, 渴望生育, 诊断后即行宫颈锥切术和腹膜后淋巴结切除术, 产后 6周行根治性宫颈切除术(radicaltrachelectomy)以保留子宫,现有 2名子女,无复发迹象。由此可见, 对于宫颈早期浸润癌的分段、保守处理是可行的,还可保留生育能力。孕 12周后诊断为Ⅰ A和Ⅰ B的产妇, 也可在严密随访下计划性延迟治疗, 获得胎儿成熟。其中 Ⅰ B 1 者最多可延迟 12周, Ⅰ B 2者则为 6周。在此其间,患者应每 2～ 4周检查 1 次,如疑有病情发展可考虑进一步 MRI检查。须注意的是,每个患者不应拘泥于 6～ 12周的时间, 更应个体化治疗。 Stan等报道,孕 16周诊断为宫颈鳞癌 Ⅰ B 2的患者, 渴望生育,诊断后即行腹腔镜检查,淋巴结阴性, 孕 36周时行选择性剖宫产和根治性子宫切除术, 术后化疗,随诊 4年未复发。因此, 孕 24周左右、肿瘤 <2cm,淋巴结阴性的早期宫颈癌产妇, 可推荐延迟治疗。这样的延迟治疗是相对安全的,对母体生存率没有远期不利影响,还可以明显改变胎儿命运,因为孕 24～ 36周接受立即治疗的患者具有更高的新生儿发病率和与早产有关的死亡率。 NACT能使延迟治疗的时间增加, 病情得以稳定或降低分期, 获得胎儿存活。 Caluwaerts等报道 , 孕 15周诊断为宫颈鳞癌Ⅰ B 1的产妇 6个疗程顺铂治疗后,孕 32周时行剖宫产, 同时进行根治性子宫切除和淋巴结清扫术。 产后 10个月婴儿正常, 母亲无复发。 NACT确为一种可行的 治疗方法。文献也有相类似的报道 。但从理论上分析, 任何一种化疗药物都可能致畸,其致畸率依赖于孕龄、药物种类和剂量。孕 12～ 36周的致畸风 险率与一般人群相同, 为 1% ～ 3%, 主要引起胎儿生长受限、胎死宫内和早产等。需强调的是, 肿瘤本身的作用、肿瘤或化疗药物引起的食欲不良以及早产都可影响胎儿。因此,不应单纯认为胎儿的不良反应只是由化疗引起的。针对宫颈癌的最有效的细胞毒药物是顺铂和紫杉醇。Cardonick回顾分析 376例因各种恶性肿瘤行 NAC的产妇显示, 胎儿和新生儿死亡率分别为 5%和 1%,胎儿 生长受限 7%,早产5%, 短暂的骨髓抑制者 4%, 作者认为孕 12～ 36周使用 NACT相对安全。化疗后分娩应延迟 3～ 4周,不仅有助于恢复骨髓抑制,而且还能通过胎盘清除胎儿体内的细胞毒反应。孕 35周后不应进行化疗,此时因胎儿可存活, 应立即终止妊娠,母体按宫颈癌的原则处理。目前 NACT仍处于进退维谷的困境。尽管妊娠期 NACT短期随访有成功的报道, 但所诱发的异常则可能在子女以后的成长中显露, 因此必须长期随访方具意义。目前关于妊娠期化疗的资料, 主要来自个案报道和短期随诊小样本调查, 尚缺乏长期循证医学的大样本总结,因而评估缺乏说服力。 2. 2. 3　可存活胎儿的宫颈癌处理 　应立即终止妊娠。推荐的治疗是剖宫产术后行根治性子宫切除术。宫颈癌晚期者, 应在产后立即放疗,腔内放疗应在体外照射之后。妊娠本身对宫颈癌的预后无不良影响。甚至妊娠期宫颈癌比非妊娠期预后更好, 因为妊娠期宫颈癌期别相对较早。在可施以治疗策略的分期中,妊娠期和非妊娠期在生存分析及由治疗产生的并发症发生率等方面差异无统计学意义。