胎儿宫内生长受限管理的研究进展

      【摘要】 胎儿生长受限( FGＲ) 严重危害胎儿健康，选择有效的监测手段和适当的干预时机对 FGＲ 胎儿的预后非常重要。本文总结了 FGＲ 的诊断方法，并基于发病进程的不同将 FGＲ 划分成早发型、晚 发型和足月型，分别阐述了早发型 FGＲ 的监测和分娩时机的选择及晚发型和足月型 FGＲ 的识别和监测 的研究进展，有利于临床对 FGＲ 进行更客观有效地管理。

      WHO 曾规定，出生体重小于 2500g 的新生儿定义为小于孕龄儿( small for gestational age，SGA) 。为了能更准确地定SGA，1970 年以后普遍把出生体重低于同胎龄应有体重第十百分位数以下或低于平均体2 个标准差的归为 SGA。 SGA 包括胎儿宫内生长受限( fetal growth restriction，FGＲ) 、 异常的 SGA( 存在结构异常或遗传性疾病的胎儿) 和正常的SGA( 遗传性体质偏小) 3 种。FGＲ是一种病理状态，指的是胎儿在宫内发育期间不能达到他( 她) 的遗传预定的生长潜力。FGＲ 的胎儿较正常胎儿有更高的胎儿宫内死亡率，以及医生为了避免胎儿死亡而人为干预造成的更高的医源性早产率［2］。FGＲ 胎儿除了会因早熟并发红细胞增多、低血 糖、低体温、呼吸困难等短期症状，还会因胎儿对宫内环境的适应性调整导致长期并发症，如发育迟缓和行为失调。目前越来越多的报告指出，FGＲ和成年后的代谢综合征有相关性。基FGＲ胎儿对幼年时期乃至整个人生的影响，FGＲ的监控管理显得尤为重要。但目前临床上对 FGＲ 的管理没有统一的标准，对FGＲ的治疗方案有限且疗效不确切，导致这一领域一直是产科的最大挑战之一。目前临床常用的诊断标准不能很好的区分FGＲ和正常的 SGA，而且几十年因有明显的产前死亡和病变风险，人们一直关注于早发性 FGＲ ( 发生于孕34 周前) ，而晚发性FGＲ( 发生于孕 34 周后) 和 足月 FGＲ( 发生于孕37 周后) 因难以被诊断而被忽视。但随着研究的进一步深入，发现至少有50%的不明原因的宫内死胎是起因于晚发型和足月FGＲ。目前有很多对胎盘功能生理评估的成熟指标及很先进的超声测量胎儿发育和宫内环境的方法，这使得诊断出形成时间较晚的晚发型和足月 FGＲ 成为可能。本文将就 FGＲ 的诊断方法、监测手段及 干预时机选择的研究进展进行阐述。

       1 FGＲ 的诊断方法正确的孕周识别是 FGＲ 诊断的先决条件。末次月经时间和孕早期超声检查是计算孕周的金标准，对孕周估计准确后便可通过以下指标来诊断胎儿是否是FGＲ。(1) 测量胎儿围、腹围和股骨，并根据本地区个性化的胎儿生长曲线估算胎儿的体重( estimated fetal weight，EFW) 。最常用的公式是 Shepard 等和 Hadlock 等提出的。基于这些公式，预估体重低于当地参考值10%以下就是 FGＲ。早产胎儿出生时候的 EFW 非常重要，决定了出生后会出现的短期和长期的影响。( 2) 除 EFW 测量，衡量腹围( abdominal circumference， AC) 的时间曲线也有助于把 FGＲ从正常的 SGA 中区分出 来。实际上，新生儿的 AC 生长越延后会导致越严重的后果。 头围/腹围( HC/AC) 值同时反映了头部和内脏的生长速率， 因此对诊断 FGＲ 更有意义。利用 HC/AC 比率可发现有两种不同的FGＲ模式。第一种是对称型 FGＲ，HC/AC值正常，但整体偏小。这种通常是因一些早期的因素，如先天感染、 染色体异常等。第二种是非对称型 FGＲ，HC 正常，AC 低于正常，导致 HC/AC 值增高，这种通常和胎盘机能不全有关。 实际上，出生体重在正常范围内的新生儿也有可能是 FGＲ， 此时HC/AC 值可提供更多的线索。( 3) 子宫动脉血流能提供有关 FGＲ 成因的重要信息。对来源于胎盘机能不全的 FGＲ，胎盘中的子宫动脉血流阻力往往高于正常， PI 和 ＲI 指数都升高。有研究认为，FGＲ 孕 23 周时的子宫动脉血流阻抗比普通的高2 ～3 倍。根据子宫动脉血流能监测到胎儿发展为 FGＲ 的高危风险和一系列异常的围生期结局。( 4) 脐带-胎盘循环的数学模型显示，脐动脉的搏动指数( PI) 值会随着胎盘血管疾病升高。50% ～ 60% 的终端动脉血管消失会导致 PI 值变得很高。当然，这个过程并不是匀速发生的。一开始， PI 值上升缓慢，但当超过某个值( 80% ～ 90%) 后，脐动脉血流迅速恶化。目前用 PI 值评估 FGＲ 的严重性最有效，异常的脐动脉血流表明有严重的胎盘疾病。这些胎儿如没有充分的医学监测和介入，自然的结果通常是宫内死亡并常伴发孕妇高血压。

      2 早发型 FGＲ 的监测和分娩时机抉择分娩时的孕周是对产后结果进行预测的主要依据。在 GＲIT 随机对照研究中，基于脐动脉舒张期血流来决定分娩时机，孕32 周时出生体重 1200g 的新生儿死亡率是8%。 TＲUFFLE 研究中基于静脉导管血流频谱和胎心监护来决定分娩时机，孕31 周时出生平均体重 980g 的新生儿死亡率为 4%  。TＲUFFLE 研究中的新生儿死亡率比 GＲIT 研究低，原因是分娩提早了1 周，避免了宫内严重的缺氧和酸血症。 但 TＲUFFLE 研究中的胎儿出生体重轻 300g，他们将会面临严重早产带来的很多并发症。因此，早发型 FGＲ 的分娩时间的决策策略很复杂，特别是孕32 周前的 FGＲ。一般来说，FGＲ 在子宫内多一天，出生后存活率可能增加1% ～ 2%，但延迟分娩到明显胎儿宫内窘迫时，会使胎儿宫内死亡和新生儿死亡率明显增加，而且目前对 FGＲ 没有很好的治疗方案。 所以，在这些情况下，临床医生不得不在两者之间平衡: (1) 延长怀孕，胎儿能更成熟，但可能发生严重的宫内缺氧或酸血症甚至宫内死亡;(2) 立刻分娩以避免宫内的不利环境，但可能严重早产。因此，一旦确认早发型 FGＲ，主要问题就是如何连续监测胎儿宫内安危情况和选择合适的终止妊娠的时间。 监测指标一般基于胎儿健康度的生理监测，主要有以下 几方面:羊水评估、 B 超检查脐动脉、大脑中动脉和静脉血流 频谱、胎心监护及胎儿生理物理评分。(1) 羊水:羊水评估是基于半量化的四条垂直径值的总和即羊水指数( amniotic fluid index，AFI)。羊水的减少是胎儿翻转减少的生理物理证据，通常是由于胎儿肾功能的降低引起的。单一的 AFI 不能用于终止妊娠时间的决策，这提示患者需加强 B 超检测和胎心监护的重要指标。(2) B超: B 超通过对动脉血流和静脉血流的监测可对血流的重新分配和心脏的损害程度以及疾病的严重程度进行评估。大多数病例中多普勒血流是从动脉端向静脉端纵向发展，根据脐动脉、大脑中动脉、静脉导管和下腔静脉结合提供综合的评估，可帮助区分正常的 SGA 和 FGＲ，及判断 FGＲ 的严重程度。这对决定胎儿监测频率和选择终止妊娠时间很有效。①脐动脉血流: 脐动脉血流的 动力学改变反映了胎盘阻力，可很好地反映胎儿宫内的血、 氧供给状况。当30%的绒毛血管有异常，会引起脐动脉舒张 末期血流速度下降和阻力指数升高，表现为脐血流指数的 S/ D( 收缩期与舒张期血流速度比值) 增高、ＲI( 血流阻力指数) 增高。60% ～70%的绒毛血管被破坏会引起脐动脉舒张末期血流缺失或倒置。脐动脉血流能预测胎盘功能不全及进一步发展，胎儿舒张末期脐动脉血流缺失和倒置的出现是 一个危险信号，预示可能在数天内胎死宫内，围产儿死亡率高达50% 。②大脑中动脉( middle cerebral artery，MCA) : 胎 儿对慢性缺氧的应对是重新分布血液循环，从内脏转移到重 要器官，如大脑、心脏、肾上腺等。MCA 是最易测量的脑血管，因此血流在脑部的重新分布可通过 MCA 的 PI( 血流搏动 指数) 值来测量。PI 下降和低氧、高二氧化碳以及新生儿增 长中的神经复杂性相关。Cruz-Martinez 等研究结果显示， 异常 MCA 的 FGＲ 新生儿的社会表现、注意力、状态组织和 运动技能偏低，这些改变通常伴随子宫动脉 PI 值升高并早于 AEDF( 脐动脉舒张期血流缺失) 。③静脉血流频谱 ( DV) :严重 FGＲ 对胎儿的损害常伴随着心血管功能的改 变，这能通过静脉的多普勒表现出来，DV 中的波形分析可间 接测量那些直接错流到右心室的血液量，因此使得能留到肺中的富氧富营养血液减少了。A 波消失或反向反映了 DV 的血流异常。DV 的 PI 值和异常 A 波能有效预测 FGＲ 的严重程度。评估异常 DV 的临床好处是它通常发生于明显异 常胎心宫缩监护的前几天。严重 FGＲ 应持续进行 DV 和脐血流的监测，直到 DV 或脐血流发生极端改变，如静脉导管反向 A 波或脐动脉舒张末期血流缺失或倒置。( 3) 胎心监护:缩宫素激惹试验( OCT) 和无应激试验( NST) 是通过评估 FHＲ 的基线、变化和周期改变提供了胎儿的健康信息。因直接通过视觉观察，此法的局限在于主观性强，不能区别微小 差异，特别在早产胎儿中，因自主神经系统发育不成熟使得分析胎心监护变得更复杂。目前，FHＲ( 胎心率) 视觉分析的缺陷已通过电脑化 FHＲ 分析得以解决，其能测量 FHＲ 的短期变化，减少了直接视觉的不一致性。但研究认为，NST 与 胎儿的宫内状态呈弱相关，在疾病的发展过程中相对滞后， 通常发生在异常的血流模式后，在胎儿宫内环境明显异常时才有所改变。因此，没有足够的证据推荐用于 FGＲ 的产前监测。但目前胎心监护仍是一个广泛应用于高危妊娠的监测工具，在应用时，应对结果进行谨慎的解释并结合别的监测指标可能更合理有效。(4) 胎儿生物物理评分( biophysical profile，BPP) : 胎儿生物物理评分特别是胎儿运动能力，已成为临床上对胎儿状态监测的重要指标。当胎儿缺氧或酸血症时，胎儿整体活力就会开始下降，胎儿就会恶化。但 BPP 不能对胎儿心血管危害程度提供足够的信息，BPP 异常在胎儿疾病的发展过程中相对滞后，通常发生在胎儿临死前。研究认为，BPP 小于6 分胎儿死亡率会增加20 倍。

       3 晚发型或( 和) 足月 FGＲ 的识别和监测晚发型和足月 FGＲ 分别在孕 34 周和 37 周后才出现发 育慢于预期的情况。产科处理这种情况至少有两种不确定性:( 1) 晚发的 FGＲ 很难确诊;(2) 把伴随胎盘功能不好的真正 FGＲ 从小而正常的胎儿中识别出来是很困难的。大部分用于早发型 FGＲ诊断和预后的指标对晚发型 FGＲ 都是正常的。实际上，只有15%的晚发型 FGＲ 会显示出异常的脐动脉血流频谱。然而，细微的胎盘损伤还是存在的。此外，在其他的晚发型 FGＲ 中，环境因素可能起了重要作用，如母 亲烟瘾很重、母体营养不良等。仔细考虑这些诊断标准对把 FGＲ 从正常的 SGA 中正确区分出来很有好处。如何正确识别晚发型和足月的 FGＲ，这需用充分的监测指标来识别这类高危的胎儿。虽然，用于早发型 FGＲ 的监测指标均可用于晚发型和足月的FGＲ，但基于真实的指标才能找到好的介入时机，以避免介入时机太主观而引起伤害。 DIGITAT 试验中阐述了这个问题，这个试验中，一群 EFW 低于10%的足月胎儿，有的是要引产的，有的是期待治疗的。两组之间在出生后至 2 岁的过程中，产生不好的结果概率并没有区别。因此，宽泛的诊断和监测标准可能会引起不必要的介入，这既对遗传小胎儿没有好处，同时也降低了对真正高风险胎儿的处理能力。 最近有学者提出了衡量晚发型和足月的 FGＲ 的新诊断工具的参数评估方法。脐动脉和大脑中动脉血流方式的微小、相反的改变，通过脑/胎盘比率( 大脑中动脉与脐动脉血流阻力指标比率) 能显示出来，和核磁共振成像( MＲI) 异常及神经行为发育异常相关。脑/胎盘比率比单独脐动脉血流和 MCA 测量能更早识别出胎儿宫内环境的恶化。其他的 标准，如脐静脉( UV) 血流测量，在一部分晚发型 FGＲ 的鉴别中有效。在186 个晚发型 FGＲ 的队列研究中，UV 血流量低于68ml/( min·kg) 意味着更多的新生儿酸血症。 对胎心率( FHＲ) 模式的深入分析，特别是心率调节的改变，可能在晚发型 FGＲ 的评估中很有效。缺氧导致的自主神经系统胎心率调节的改变可很早就被识别。可通过借鉴一些用于成人心脏的新方法来评估FHＲ，如胎心率的谱分析和相位整流信号平均( PＲSA)。这些方法可能比传统的胎心监护更特异。实际上，这种新的心率变量评估方法在 FGＲ 中有30%会显示异常，而传统的分析方法只有5% ～ 8%会显示异常。而且，心率变量分析还能通过经腹胎儿 ECG 记录进一步提高。 新的科学技术手段已极大地提高了对胎盘机能不全的识别能力。区分出 FGＲ 和遗传性小胎儿，对晚发型和足月的 FGＲ 的识别和监控引入更加客观有效的评估方法，这种识别能力对监测和介入管理计划非常重要。